马齿苋多糖对溃疡性结肠炎相关性结肠癌IL-6／STAT3信号通路的影响

王 倩 范文涛

（陕西中医学院，咸阳，712046）

综 述

马齿苋多糖对溃疡性结肠炎相关性结肠癌IL-6／STAT3信号通路的影响

王 倩 范文涛

（陕西中医学院，咸阳，712046）

最新研究报道，慢性炎症是导致肿瘤发生、发展的重要因素。结肠、直肠的慢性炎症导致炎症局部组织发生反复的损伤、修复、增生，最终引起癌变。因此，研究如何干预慢性炎症癌变成为降低结直肠癌的发生的重要方法。本文探讨马齿苋对肠道炎症及肿瘤发生、发展的影响，及其与IL-6／STAT3通路的关系。为预防炎症性肠病癌变，提供新的研究思路。

马齿苋多糖；溃疡性结肠炎相关性结肠癌；IL-6／STAT3

结直肠慢性炎症反复损伤、修复、增生，引起基因突变及细胞癌变。因此，炎症性肠病的早期干预是预防癌变的重要途径。本文探讨马齿苋对IL-6／STAT3信号通路的影响，为预防炎症性肠病癌变，降低结直肠癌发病率，提供新的研究思路。

1 溃疡性结肠炎相关性结肠癌的发病机制

溃疡性结肠炎（uleerativeeolitis，uc）是一种病因复杂的消化道疑难病，在西方国家的发病率高达234／10万，在我国也呈逐年上升趋势。由于结肠炎症反复发作，迁延不愈，25月以上病程癌变率高达40%。慢性炎症的反复损伤、修复、增生、引起基因突变，从而引起细胞癌变，大约有20%的人类癌症来源于慢性炎症［1］。据报道，上海市的结肠癌发病率、病死率均明显升高，在众多恶性肿瘤中其病死率已跃居第2位。因此，对于结肠炎症的有效治疗是阻止结肠炎向结肠癌演变的重要手段［2］。

炎症因子在溃疡性结肠炎癌变机制中起着举足轻重的作用，溃疡性结肠炎是一种慢性炎症性病变，癌变模式为炎症—不典型增生（低度、高度）—癌变。白介素等多种炎症因子参与溃疡性结肠炎的癌变过程［3］。临床研究发现，结肠癌患者的血清和癌组织中IL-6水平均增高，且IL-6的浓度与肿瘤大小、肿瘤转移、预后和生存率相关［4］。这些结果提示IL-6可能与结肠癌发病有关。后继的研究发现，sIL-6R能够通过调节结肠肿瘤细胞与血管内皮的粘附促进肿瘤转移灶形成［5］。在炎性肠病患者中，IL-6信号通路下游关键调节子STAT3持续活化，而在多种人类肿瘤中也可观察到STAT3持续激活，如宫颈鳞状细胞癌［6］。甚至有学者因STAT3可以诱导培养细胞向癌细胞转化以及在裸鼠中STAT3促肿瘤形成而将它归为致癌基因［7］。目前认为，STAT3促肿瘤机制可能是STAT3信号通路上游IL-6信号转导失调导致p-STAT3增高，进而引起通路下游抗凋亡基因和细胞周期相因子表达失调，最终导致肿瘤的发生［8］。

2 IL-6／STAT3信号通路在溃疡性结肠炎相关性结肠癌形成中的作用

IL-6／STAT3信号通路在结肠癌发病机制中扮演非常重要的角色，有可能成为新的治疗靶点［9］。大量临床和动物实验证实阻断IL-6／STAT3通路传导是治疗结肠癌的有效手段，研究发现阻断IL-6／STAT3信号通路能够抑制实验性黑色素瘤、小鼠前列腺癌以及胃肿瘤的发生，与其能够下调下游Bcl-xl分子表达并诱导细胞凋亡有关［9］。这些研究证实，调控IL-6／STAT3通路有潜在的抗肿瘤作用。对炎症、癌症中IL -6／STAT3通路的深入研究，为研发针对此通路的特异性药物提供了理论基础［10］。这些新的药物可以靶向性的针对炎症瀑布反应中IL-6／STAT3信号通路的效应因子产生作用，进而抑制结肠癌的发生和发展。为结肠癌的诊疗提供新思路，并有可能成为结肠癌治疗的有效手段［11］。

3 马齿苋多糖对IL-6／STAT3信号通路的影响

马齿苋为马齿苋科植物马齿苋（Portulaca oleraceaL.）的干燥地上部分，首载于《神农本草经》。性味酸寒，归肝、大肠经。功效主治：清热解毒，凉血止血，用于热毒血痢［12］。现代药理研究发现马齿苋包含多糖类、黄酮类、生物碱类等多种化学成分，其中马齿苋多糖具有抗氧化活性、并能提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，促进淋巴细胞转化，调节机体的免疫功能［13］。能抑制炎症趋化因子及其受体CINC-1及CXCR2的表达，从而影响中性粒细胞向炎症区域的趋化［14］。

多糖是由单糖基通过糖苷键连接而成的化合物［15］。越来越多的研究证明，多糖不但能治疗使机体的免疫系统受到严重损伤的癌症，还能治疗多种免疫缺损疾病，如慢性病毒性肝炎和某些细菌和病毒引起的慢性病，还能治疗风湿病之类的疾病，有的多糖还能诱导干扰素的产生［16-17］。总之，多糖具有调节免疫功能、抗肿瘤、抗病毒病菌、降血糖血脂、抗溃疡［18-19］。与其他植物多糖一样，马齿苋多糖具有广泛的药理作用，主要包括抗肿瘤、抗氧化与调节免疫功能等作用［20］。

马齿苋多糖可以明显促进体外腹腔巨噬细胞的吞噬功能和NO及细胞因子IL-1的产生［21］。巨噬细胞表面存在有多糖受体，马齿苋多糖可能通过与受体结合激活巨噬细胞，促进巨噬细胞分泌NO和释放效应因子IL-1，表明马齿苋多糖可通过活化巨噬细胞，增强机体的免疫反应作用［22］。

4 马齿苋多糖的抗肿瘤作用

马齿苋多糖具有明确的抗肿瘤活性，可使小鼠T淋巴细胞数量增加，体外对肝癌细胞SMMC7721的增殖具有一定的抑制作用，体内可使小鼠S180腹水瘤分裂指数显著下降，并能明显抑制小鼠S180移植性实体瘤生长。可明显促进淋巴细胞的转化，增强小鼠腹腔巨噬细胞吞噬能力，可有效的增加荷瘤小鼠脾淋巴细胞的转化和腹腔巨噬细胞的吞噬能力以及白介素-1（IL-1）和白介素-2（IL-2）的分泌。其作用机制是提高体内细胞免疫功能而发挥抗肿瘤作用［23］。

因此，采用马齿苋多糖早期调控IL-6／STAT3信号通路，能有效减少溃疡性结肠炎癌变，降低结肠癌发病率，提高患者生存质量，寻找防治结肠癌新的途径。充分发挥中医药整体、多途径、多层次、多靶点的优势，促进中医药现代化的发展。

［1］Kundu JK，Surh Y J.Inflammation：gearing the journey to cancer［J］. Mutat Res，2008，659（1-2）：15-30.

［2］Jones SA，Horiuchi S，Topley N，etal.The soluble interleukin6 receptor：mechanisms of production and implications in disease［J］.FASEB J，2007，15（1）：43-58.

［3］Sartor R B.Mechanisms of disease：pathogenesis of Crohn’s diseaseand ulcerative colitis［J］.Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol，2006，3（7）：390-407.

［4］Munkholm P.Review article：the incidence and prevalence of color-ectal cancer in inflammatory bowel disease［J］.Aliment PharmacolTher，2006，18（2）：1-5.

［5］Seruga B，Zhang H，Bernstein LJ，etal.Cytokinesand their re-lationship to the symptoms and outcome of cancer［J］.Nat RevCancer，2008，8（11）：887-899.

［6］Galizia G，Orditura M，Romano C，et al.Prognostic significanceof circulating IL-10 and IL-6 serum levels in colon cancer patientsundergoing surgery［J］.Clin Immunol，2008，102（2）：169-178.

［7］Takahashi H，Inamori M.Life style-related disease and colorec-tal cancer［J］.Intern Med，2009，48（3）：121.

［8］Ito H，Takazoe M，Fukuda Y，et al.A pilot randomized trial ofa human anti-interleukin-6 receptormonoclonal antibody in ac-tive Crohn’s disease［J］.Gastroenterology，2004，126（4）：989-996.

［9］刘力，范文涛，张建安，等.马齿苋胶囊加中药灌肠治疗溃疡性结肠炎37例［J］.陕西中医，2007，28（10）：1323-1325.

［10］刘力，范文涛.马齿苋在治疗糖尿病性腹泻中的应用［J］.现代中医药，2006，26（5）：20-22.

［11］刘力，范文涛.马齿苋胶囊加中药灌肠治疗溃疡性结肠炎临床疗效分析［J］.现代中医药，2007，18（5）：31.

［12］刘力，张瑞娜，张建安，等.马齿苋水煎剂对糖尿病胃轻瘫大鼠糖化血红蛋白与胃动素的影响［J］.上海中医药大学学报，2009，23（4）：62-65.

［13］刘霞.马齿苋对肠运动影响试验研究［J］.中国医药导报，2007，4（9）：106.

［14］Lassmann S，Schuster I，Walch A，etal.STAT3 mRNA andprotein expression in colorectal cancer：effects on STAT3-induc-ible targets linked to cell survival and proliferation［J］.J ClinPathol，2007，60（2）：173-179.

［15］Tsareva SA，Moriggl R，Corvinus FM，et al.Signal transduc-er and activator of transcription 3 activation promotes invasivegrowth of colon carcinomas through matrix metalloproteinase in-duction［J］.Neoplasia，2007，9（4）：279-291.

［16］Corvinus FM，Orth C，Moriggl R，et al.Persistent STAT3 ac-tivation in colon cancer is associated with enhanced cell prolifera-tion and tumor growth［J］.Neoplasia，2005，7（6）：545-555.

［17］Kusaba T，Nakayama T，Yamazumi K，et al.Expression of p-STAT3 in human colorectal adenocarcinoma and adenoma；cor-relation with clinicopathological factors［J］.JClin Pathol，2005，58（8）：833-838.

［18］Dymicka-Piekarska V，Matowicka-Karna J，Gryko M，et al.Relationship between soluble P-selectin and inflammatory factors（interleukin-6 and C-reactive protein）in colorectal cancer［J］.ThrombRes， 2007，120（4）：585-590.

［19］Alonzi T，Newton IP，Bryce P J，et al.Induced somatic inacti-vation of STAT3 inmice triggers the developmentofa fulminantform ofenterocolitis［J］.Cytokine，2004，26（2）：45-56.

［20］Carey R，Jurickova I，Ballard E，et al.Activation of an IL-6：STAT3-dependent transcriptome in pediatric-onset inflammatorybowel disease［J］.Inflamm Bowel Dis，2008，14（4）：446-457.

［21］Laurence A，Tato C M，Davidson T S，et al.Interleukin-2 sig-naling via STAT5 constrains T helper17 cellgeneration［J］.Im-munity，2007，26（3）：371-381.

［22］Harris T J，Grosso JF，Yen H R，et al.Cutting edge：An invivo requirement for STAT3 signaling in TH17 development andTH17-dependent autoimmunity［J］.J Immunol，2007，179（7）：4313-4317.

［23］Dowdall JF，Winter D C，Andrews E，et al.Soluble interleukin6 receptor（sIL-6R）mediatescolonic tumor cell adherence to thevascularendothelium：a mechanism for metastatic initiation［J］.J Surg Res，2002，107（1）：1-6.

（2012-12-11收稿）

Effect of Purslane Polysaccharide on Ulcerative Colitis Associated Colorectal Cancer and IL-6／STAT3 Pathway

Wang Qian，FanWentao
（Shanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712046，China）

Latest reports showed that chronic inflammation is an important factor leading to tumors.Chronic inflammation of the colon and rectum would lead to repeated damage，repair and proliferation of the local tissues in inflammation area，and eventually cause cancer.Therefore，finding out how to intervene the chronic inflammation so as to decrease the occurrence of colorectal cancer has become an importantmethod.This article explored the effects of purslane on intestinal inflammation，occurrence and development of tumor，aswell as its relation to IL-6／STAT3 pathway.It provided new research ideas to the prevention of inflammatory bowel diseases.

Purslane polysaccharide；Ulcerative colitis associated colorectal cancer；IL-6／STAT3

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.10.044

国家自然科学基金项目（编号：81202847）

王倩（1978—），女，博士，主治医师，讲师，主要从事消化系统疾病临床与实验研究，E-mail：1404113637＠qq.com