早期纠正慢性肾脏病患者酸碱失衡的临床意义

王金泉 综述 俞雨生 审校

肾脏是调节酸碱平衡的重要脏器，肾功能损伤可引起体内酸碱平衡紊乱。随着肾小球滤过率(GFR)下降，慢性肾脏病(CKD)患者代谢性酸中毒发生率及严重程度增加。代谢性酸中毒可引起蛋白分解代谢和肾性骨营养不良［1］，增加CKD患者并发症发生率。近期研究证实代谢性酸中毒可引起肾脏损伤，加速肾脏病进展［2，3］。因而补充碱基不仅纠正代谢性酸中毒，减轻尿毒症并发症的发生发展和缓解症状，同时具有肾脏保护作用。

代谢性酸中毒一直是肾脏病领域最为关注的临床问题之一，现有临床指南建议当CKD患者血清总CO2(TCO2)＜22 mmol/L时使用柠檬酸钠或NaHCO3

［4］。新近研究发现，不伴代谢性酸中毒GFR低于正常(＜90 ml/min)的CKD患者体内已出现酸潴留，减少产酸食物摄入和补充碱基或产碱食物同样可保护肾脏和延缓GFR下降速率［5，6］，因此需要重新审定CKD患者补充碱基的时机。本文就近年动物实验及临床研究简述早期补充碱基和(或)产碱食物对CKD患者的疗效。

早期纠正酸中毒的原因

产酸食物摄入增加 近年来，人类饮食中产酸食物(动物蛋白)的比例增高，产碱食物(植物蛋白)的比例下降［7］，导致内源性酸产生增加，GFR下降，加快患者肾脏病变进展［8］。正常动物采用上述饮食也可引起体内酸潴留，而补充碱基，或增加饮食中产碱食物可纠正这一异常［9，10］。

CKD早期即可酸潴留 大多数CKD 2期患者仍能维持酸碱平衡，尽管接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和(或)血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等降压治疗，仍出现GFR进行性下降［5，11］。为回答GFR下降与酸潴留的关系，Wesson等［12］建立了2/3肾切除(2/3Nx)CKD大鼠模型，其特点为GFR下降，血气分析酸碱参数正常，不伴代谢性酸中毒，但通过对肾皮质和骨骼肌微透析(microdialysis)等更敏感的方法证实体内有酸潴留，NaHCO3不仅可以减少酸潴留，也可降低GFR 下降速率［12，13］。对CKD 2期［GFR 60～89 ml/(min·1.73m2)］、血浆酸碱参数正常的患者应用8h尿净酸排泄联合静脉血CO2分压测定法也检出体内有酸潴留［14］。

酸潴留介导肾脏病变进展的机制

酸性环境可增加氧自由基的产生，从而介导肾脏氧化损害［15］。酸性pH导致近端肾小管产氨增加，通过活化补体的旁路途径介导肾脏损害［16］。体外研究显示，细胞外酸性环境可导致人肾小球内皮细胞内皮素产生增加［17］。Khanna 等［18］通过动物实验证实，GFR下降模型体内酸潴留可增加肾脏醛固酮产生，在产酸食物摄入增加时，进一步增加远端肾单位的酸化负担。Wesson等［19］对2/3Nx大鼠模型的研究表明，酸潴留时肾组织内皮素1、醛固酮和血管紧张素Ⅱ水平升高，进而介导模型大鼠GFR下降。对GFR下降患者的研究也证实，体内酸潴留可增加肾脏内皮素的产生，增加饮食中产酸食物可进一步增加体内酸潴留［13］和肾脏内皮素的产生［9］。内源性内皮素可增加2/3Nx大鼠远端肾单位的酸化负担［20］，导致血管收缩和组织纤维化［9］，介导5/6 Nx大鼠［21］和 2/3Nx大鼠［15］GFR 下降。临床研究也证实，GFR下降不伴代谢性酸中毒的患者血浆及尿液醛固酮和内皮素水平升高，后者进一步介导GFR下降和肾脏损害，口服NaHCO3可降低血浆及尿液醛固酮和内皮素水平［5，6，13］。因此，饮食中产酸食物增加和(或)体内酸潴留均可增加内皮素和醛固酮水平，后者导致远端肾单位酸负荷增加，引起损害性酸碱物质交换“trade off”，从而介导肾脏病变进展，尤其是当体内酸持续增加时。

减少产酸食物和(或)补充碱基的疗效

5 /6 Nx是模拟人类CKD的经典实验模型，予5/6 Nx大鼠进食以标准的酪蛋白(可产生酸)为基础的实验饲料出现代谢性酸中毒和GFR进行性下降，进食大豆(可产生碱)的饲料后可减轻代谢性酸中毒、延缓 GFR 下降速率［21，22］;此外，给进食标准酪蛋白为基础实验饲料的5/6 Nx大鼠补充NaHCO3可减轻肾脏损伤［23，24］和延缓 GFR 下降速率［21］。上述证据表明，对已经出现代谢性酸中毒GFR下降的动物，予Na+碱基或产碱食物可减轻肾脏损伤和延缓GFR下降速率。临床研究显示对伴代谢性酸中毒GFR下降的患者，补充Na+碱基可减轻肾脏损伤，延缓内生肌酐清除率［3］及 GFR 下降速率［2］。de Brito－Ashurst等［3］将134 例 CKD 4 期患者随机分为两组，分别接受口服NaHCO3和标准治疗，入选患者GFR为15～30 ml/(min·1.73m2)，血清HCO－3为16±20 mmol/L，随访2年后，对照组有22例(33%)，治疗组有4例(6.5%)需要透析，在不需要接受透析的患者中，出现GFR快速下降者［每年GFR下降速率＞3 ml/(min·1.73m2)］在对照组和治疗组分别为45%和9%，研究结果证实口服NaHCO3可明显延缓GFR下降速率。因此，现有指南推荐对CKD患者，当TCO2＜22 mmol/L时应开始补充碱基。

新近研究显示，在CKD进展早期，即在血浆酸碱参数显示患者出现代谢性酸中毒前，体内已有酸潴留，减少饮食中产酸食物即可使患者获益［6，15］。对非裔美国肾脏病研究(AASK)患者的后续分析显示，内源性净酸产生高者GFR下降速率增快［8］，内源性净酸产生增加主要源于摄入大量产酸的食物(如动物蛋白)［7］。另一对同一项AASK队列研究的分析［25］和 Shah等［26］的研究均显示，在正常范围内，血浆HCO－3越低，GFR下降速率越快，总体预后越差。两项对GFR下降不伴代谢性酸中毒动物模型的研究均显示，饲以NaHCO3可延缓GFR下降速率［12，13］。Goraya 等［6］对不伴代谢性酸中毒的 CKD 2期患者临床研究表明，与安慰剂组相比，口服NaHCO3和接受水果和蔬菜(fruit+vegetable，F+V，产碱食物)组患者在尿净酸排泄减少的同时，尿白蛋白排泄，尿 N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶(NAG)和尿转化生长因子β(TGF－β)水平均较对照组明显减少。Mahajan等［5］对40例 CKD 2期患者进行了为期5年的前瞻、安慰剂对照、双盲的临床研究，患者分别接受口服NaHCO3和安慰剂或NaCl治疗，随访5年时，治疗组GFR下降速率较对照组明显减缓，GFR水平较对照组明显升高。上述研究显示在GFR下降、血浆酸碱参数并不显示代谢性酸中毒的患者和模型动物，体内酸潴留足以介导肾脏病变进展［5，12，13］。不伴代谢性酸中毒的 2/3Nx 大鼠和 GFR下降的患者，补充NaHCO3均可延缓的肾脏病变进展。对GFR下降患者，无论伴或不伴代谢性酸中毒，减少饮食中产酸食物摄入和(或)补充碱基均具肾脏保护效应，这一结论需要进一步大样本研究加以验证。

GFR下降伴代谢性酸中毒的患者，进食F+V后，代谢性酸中毒可以改善［27］。GFR下降不伴代谢性酸中毒的患者，进食F+V后，反映肾脏损伤的尿液检查指标改善，同时伴尿净酸排泄减少［6］。F+V饮食富含钾离子，GFR低的患者摄入F+V，要警惕高钾血症。但Barsotti等［27］对平均内生肌酐清除率为16.1ml/min的非糖尿病CKD患者研究显示，进食F+V 6月，并未出现高钾血症。中止高血压饮食研究证实富含F+V的饮食可降血压［28］，在上述研究基础上，高血压国家联合委员会(JNC)第7次报告建议无论伴或不伴CKD的高血压患者均应接受F+V饮食［29］，除降压外，也可有效减少产酸食物的摄入。在ACEI或ARB治疗基础上，饮食干预可进一步降低血压，并减少尿液净酸排泄，纠正代谢性中毒，延缓GFR下降速率，减少尿毒症并发症。

高蛋白饮食可加速肾脏病变进展［30］，Mitch等［31］的小样本研究也证实限制蛋白质的摄入可延缓肾脏病变进展，但一项最大样本限制CKD患者饮食中蛋白质摄入的临床研究，并未能证实这一效应［32］。相反，蛋白质高分解的患者，低蛋白摄入有加重营养不良的风险［33］。Goraya等［6］的研究显示，饮食中蛋白质的种类是延缓肾脏病变进展的因素而非绝对摄入量减少，临床研究证实CKD 2期患者摄入产碱蛋白质能延缓GFR下降速率。

Na+碱基与产碱食物的优劣

Na+碱基与产碱食物各有利弊，NaHCO3在补充碱基的同时增加了钠离子的摄入;F+V在补充碱基的同时增加了维生素、纤维素和抗氧化物质的摄入，减少了钠、磷和氧化物质的摄入，但增加了钾离子的摄入［15］。GFR极低的患者，补充Na+碱基可能加重高血压和(或)容量负荷，F+V较Na+碱基更合适，但是对这类患者，F+V干预需注意警惕高钾，而对于高钾血症的患者，补充Na+碱基可能更为合适。

小结:在CKD伴GFR下降的患者未发生代谢性酸中毒前，体内已有酸潴留，减少饮食中产酸食物的摄入，口服NaHCO3和(或)产碱食物(如F+V)，即可起肾脏保护效应。大豆蛋白为产碱蛋白，CKD 2期患者进食大豆蛋白可能延缓肾脏病进展。限制蛋白摄入的种类，而非绝对蛋白摄入量减少是延缓肾脏病进展的因素。现有的临床实践和指南在纠正CKD患者酸中毒这一方面明显滞后。在肾脏病进展的哪个阶段需启动减少饮食中产酸食物和(或)补充Na+碱基，补充Na+碱基、补充F+V、亦或两者联合以及其他治疗，何种方法更具优越性，对CKD 3期以上的患者，摄入大豆蛋白是否有益，摄入多少量合适，均有待扩大样本量进一步研究。

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