免疫吸附联合血浆置换救治急危重血液疾病疗效观察

李 钢，刘长伟，崔东艳，葛林阜，刘少锋，王桂臣，李 铭，郝红峰，孙黎飞

2005—2011年笔者应用免疫吸附与血浆置换技术在急危重免疫相关性血液系统良恶性疾病。现将临床疗效报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选自2005—2011年笔者医院、泰安市中心医院和济南军区总医院诊治的急危重血液系统疾病123例。其中男60例，女63例；年龄21～87岁。应用血液分离技术治疗的疾病主要包括：①免疫吸附联合血浆置换治疗血液免疫性血细胞减少60例；②血浆置换联合药物治疗恶性浆细胞疾病46例，其中包括平均年龄80岁以上，伴有充血性心力衰竭、高血压和肝肾功能严重损害和严重的贫血的高龄老年恶性浆细胞病患者27例；③血浆置换联合药物治疗并发严重心衰、糖尿病、高血压、严重感染和出血倾向的高龄、重症血栓性血小板减少性紫癜（TTP）患者17例。对照组为随机抽取3个医院6年来治疗的单纯常规药物治疗的免疫性血小板减少30例、恶性浆细胞病30例和TTP 10例，发病年龄25～80岁，男32例，女38例，其中恶性浆细胞病和TTP患者年龄均在75岁以上，伴有高血压、心衰、糖尿病和严重感染和出血倾向。

1.2 血液分离技术应用方法

1.2.1 蛋白A免疫吸附技术治疗免疫性血细胞减少 60例免疫相关性血细胞减少患者中：①血小板<1×109/L，伴有高热、胸闷、皮肤瘀斑，口腔、鼻腔、血尿的免疫性血小板减少性紫癜20例，其中12例为严重的输血后血小板减少性紫癜，4例女性伴有阴道出血不止；②血沉>100 mm/h，伴有肝功能严重损害的免疫性溶血性贫血20例；③感染、发热，体温38.0～39.0℃的重症免疫相关性全血细胞减少（IRP）20例；④对照组血小板<1×109/L患者常规穿刺置管，应用日本旭化成Plasauto iQ21血液净化系统联接蛋白A免疫吸附柱，以30～50 ml/min的速度进行吸附。免疫吸附时间约为2～3 h/次，每次治疗血浆量为9000 ml左右，跟据患者病情治疗2～3次/周，通常治疗2～4次。

1.2.2 血浆置换联合药物恶性浆细胞疾病 ①肺部感染严重伴有尿毒症的高龄患者选择5%人血白蛋白400 ml、同型新鲜冰冻血浆1600 ml血浆置换，降低血液粘稠度，补充外源性Ig，增强机体抗感染能力；纠正心功能后序贯血液透析，改善肾功和代谢性酸中毒；利尿剂和改善微循环；②根据患者球蛋白升高程度，选择不同晶体与交替比例的的置换液配方（复方氯化钠、低分子右旋糖酐和5%人血白蛋白），置换总量为1800～2000 ml；③联合化疗药物治疗：血浆置换第2天根据心功能改善情况选择VAD方案或MP方案化疗1疗程，2例伴有尿毒症多发性骨髓病（MM）患者，经血浆置换序贯血液透析治疗后，行甲基泼尼松龙联合沙利度胺治疗；④对症支持治疗；⑤临床疗效和生存期随访。

1.2.3 血浆置换联合药物治疗感染相关高龄重症TTP 17例伴有严重感染、高热、心功能不全，糖尿病、高血压、多发性、腔隙性脑梗塞的重症TTP患者，入院时意识不清、皮肤巩膜重度黄染，四肢及躯干多处皮下有瘀斑和紫癜。12例尿路感染者中段尿培养出大肠埃希杆菌，5例口腔真菌生长。13例伴糖尿病严重口腔溃疡患者，咽拭子培养分别检出肺炎克雷伯氏杆菌、表皮葡萄球菌和白色念珠菌。血小板相关抗体PAIgA明显增高，肝肾功能有损害，骨髓免疫细胞活化，红细胞破碎多见。血浆置换治疗措施：①患者入院后常规药物治疗后其溶血指标与神经系统症状未能改善，即在心电监护下予以同型新鲜冰冻血浆按40 ml/kg行血浆置换，置换总量为1800～2200 ml，期间微泵泵入10%葡萄糖酸钙40～60 ml防治低血钙，注射异丙嗪和地塞米松预防过敏反应；置换结束后继续联合抗感染、免疫抑制药物和对症支持等治疗；②检测置换前后患者血生化相关指标和血清中IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α、血小板抗体、CRP和 Ig等免疫指标变化，探讨血浆置换对患者免疫指标和内环境改善。

1.2.4 统计学处理 采用SPSS 11.0统计软件进行统计分析，率的比较采用χ2检验，组间数据比较采用t检验，P<0.05具有显著性差异。

2 结 果

2.1 蛋白A免疫吸附（IA）对患者体内自身抗体的清除情况①血清 IgG 含量由置换前（16.7±0.6）g/L 降至（5.0±0.3）g/L，治疗前后差异显著 （P<0.05）；患者的IgM和IgA下降不显著，其含量分别从治疗前（1.5±0.6）g/L 和（2.5±0.5）g/L 降至（1.1±0.7）g/L 和（1.8±0.6） g/L（P>0.05）；②红细胞破坏情况：IA治疗后患者外周血红细胞破坏明显减轻，乳酸脱氢酶（LDH）浓度也由置换前（1217±22.1）U/L 下降为（401±10.6）U/L；③血小板回升情况：免疫性血小板减少性紫癜患者经IA后血小板由治疗前 （2.16±1.20）×109/L迅速回升至 （40.16±5.10）×109/L，联合药物治疗后血小板恢复正常值（>10×109/L）时间为（7.1±1.5） d，而常规药物治疗对照组则为（12.3±2.7） d（P<0.05）。

2.2 血浆置换对恶性浆细胞病治疗效果 ①患者心功能改善：在血浆置换至600 ml左右，患者的胸闷、气喘症状消失，置换至1000 ml时，频发性室性早搏症状明显改善，随着置换量增加，患者血压逐渐下降，心率逐渐恢复正常；心衰严重的老年患者，置换后第2天心肌酶谱显著下降（P<0.01），血清草酰乙酸转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶（CK）分别由置换前的（539±27.2）、（1000.61±106.7）、（766±49.3） U/L 降至（67±11.6）、（367±42.6）、（246±21.6） U/L；②置换后第2天患者血清白蛋白由置换前的（22.14±1.27）g/L升高至（29.01±1.36） g/L，球蛋白由置换前的（80.25±11.06） g/L降至 （50.11±7.26）g/L， 治疗前后比较有统计学差异 （P<0.05）；③伴有肾功能异常者，置换后尿酸由置换前（680.26±96.70） μmol/L 降至（420.11±54.16） μmol/L（P<0.01）；联合化疗后降至 （200.11±71.22） μmol/L； 而 血肌酐 由置换 前（300.99±66.12） μmol/L 降至（288.12±27.16） μmol/L，治疗前后比较无统计学差异（P>0.05）；经序贯化疗后降至（105.73±56.4）μmol/L；序贯MP或VAD方案化疗2疗程，骨髓达到完全缓解；④血浆置换联合药物治疗对患者3年生存期影响：与未经血浆置换的MM对照组相比，由于患者年龄大，心脏和肝肾功能差，不能应用常规方案化疗，入院后一直给予对症处理，至其临床症状好转后予以沙利度胺口服，并间断应用糖皮质激素治疗，患者1年生存期为0；而经血浆置换联合药物治疗的高龄老年患者，1年生存期为83.60%，2年生存率66.71%，两组间比较有统计学差异（P<0.01）。

2.3 血浆置换对高龄重症TTP患者疗效 ①置换过程中患者精神症状首先改善，在血浆置换的第2天即能够正常进食；溶血严重者，在置换结束第2天皮肤及巩膜黄染开始消退，血细胞和血小板均已经开始上升；②患者血清白蛋白由置换前（23.8±1.4）g/L 升至（27.7±1.3）g/L，比较有统计学差异 （P<0.05）； 免疫球蛋白由置换前 （82.6±15.4）g/L下降至（55.2±12.1） g/L，比较有统计学差异（P<0.05）；③患者总胆红素、直接胆红素和间接胆红素分别由置换前 （58.8±3.0）、（19.2±0.8）、（39.6±1.9） μmol/L 降至 （17.5±1.3）、（5.7±0.5）、（11.9±0.6）μmol/L，比较有统计学差异（P<0.01）；血清乳酸脱氢酶（LDH）也由置换前的（1302±20.5） U/L 下降为（628±11.2）U/L，比较有统计学差异（P<0.01）；④患者血清C反应蛋白和血小板抗体PAIgA由置换前的 （66.2±10.1）、（36.76±5.6） ng/107/PA 分别下降至 （23.1±12.3）、（16.06±4.1） ng/107/PA，两组间比较有统计学差异（P<0.05）；⑤血浆置换前患者血清中IL-1β、IL-6、IFN-γ和TNF-α等细胞因子的含量明显增高，分别为（27.5±2.3）、（106.1±21.3）、（60.2±7.3）、（70.3±10.2）ng/L，置换后上述细胞因子水平分别下降至 （11.2±2.1）、（33.2±4.7）、（29.1±4.2）、（34.1±4.5） ng/L，比较有统计学差异（P<0.01）。血浆置换联合药物治疗1周后，17例感染完全控制，临床症状明显，出院随访半年无TTP复发征象。而对照组10例TTP患者因未能及时血浆置换治疗，2例转入外院48 h后病死，2例对症治疗1周内病死；其他6例家属放弃治疗，自动出院。

3 讨 论

血液系统急危重疾病包括免疫相关性血细胞减少造成的急性溶血、大量血小板抗体产生导致血小板破坏过多引发的脏器出血、高龄恶性浆细胞病由于大量病理性M蛋白造成的高血压和充血性心力衰竭、伴有严重感染、出血及血栓形成和多脏器损害的高龄重症TTP，患者病情危重，进展快，在血液系统疾病临床治疗中异常棘手。如不采取有效的抢救措施，患者预后差，病死率高。血液分离技术在血液系统急危重疾病中及时应用，能在短时间内快速有针对性去除患者体内致病的病理性血液成分（包括自身抗体、炎性因子和大量克隆性增生的血细胞），迅速解除或减轻这些病理性成分对机体造成的损伤，为疾病的治疗赢得时间，对提高急危重血液系统疾病治疗效果，降低病死率，有着重要的临床意义[1，2]。

免疫相关性血细胞减少患者由于各种理化致病因素，导致自身血细胞膜抗原改变成为自身抗原，诱导自身B淋巴细胞产生抗自身血细胞抗体，造成对自身血细胞大量破坏，引起出血、感染和严重贫血。应用蛋白A免疫吸附治疗免疫相关性血细胞减少，能迅速清除患者体内IgG型自身抗体及免疫复合物，控制体内大量的抗体对重症患者造血细胞破坏和机体其他组织的损伤。IA联合药物治疗组患者血小板恢复正常值时间为（7.1±1.5）d，明显高于常规药物治疗对照组的（12.3±2.7）d，证实了IA治疗的可行性和显著的临床治疗效果。因此，IA是辅助常规免疫抑制药物治疗该类疾病切实可行的有效治疗方法[3]。

多发性骨髓瘤（MM）、巨球蛋白血症（MG）等恶性浆细胞疾病患者体内大量单克隆性免疫球蛋白分泌和沉淀，除了引起广泛的骨质破坏、感染、贫血、高血钙症、高粘滞综合征等临床症状外，心脏功能衰竭是重要和致命性的并发症。特别是高龄老年重症患者，由于伴有心脑血管等疾患，更加重了临床治疗难度。而骨髓瘤细胞分泌异常M蛋白的重链与轻链合成失衡，M蛋白、轻链与多糖的免疫复合物沉淀于肾脏，加重肾脏损害。老年人的肾小球对内生肌酐的清除率降低。所以在罹患恶性浆细胞病时，肾脏损害表现格外严重。不能耐受常规化疗，更无法耐受为防止“溶瘤综合征”所需要进行的水化、碱化治疗一直是恶性浆细胞病临床治疗的难题。高通量血液透析仅能清除肌酐、血清钾等小分子物质，血液滤过只能透过中分子物质，不能清除分子量>1.5万D的M蛋白。血透和血滤时的循环量大，更易加重心衰。应用血浆置换治疗伴有充血性心力衰竭的高龄恶性浆细胞疾病患者，是切实可行的有效措施。不但能迅速去除患者体内病理性蛋白，还能迅速降低其高粘滞血症，减轻对患者心肌细胞损害，纠正低蛋白血症。血浆置换对肾功能损害患者的肌酐、血钾等小分子物质有一定的清除作用，但不如血液透析治疗效果。对并发肾功能严重损害者，应用血浆置换术纠正其心功能后，再序贯血液透析治疗，能协同清除患者体内的各种病理性成分和炎性介质，纠正患者代谢性酸中毒症状，为后续化疗赢得时间，延长骨髓缓解时间，提高生存质量和生存期[4]。

感染相关性TTP患者体内多种免疫细胞活化，可产生并释放多种炎性因子和自由基-O2，造成血管内皮细胞的损伤或凋亡。而活化的淋巴细胞产生抗体与抗原结合，又可形成免疫复合物和抗内皮细胞抗体。免疫细胞和循环免疫复合物在血管内聚集，造成小血管炎，都可损伤血管内皮细胞。这些病理性过程可释放过多UL-vWF，导致血小板在血管内粘附、聚集，形成血栓。而大量的UL-vWF，致使血浆中的vWF裂解酶ADAMTS-13大量消耗、缺乏，加重了微血栓的病理性过程。微血栓的形成消耗了大量血小板，引起继发性出血；微血栓的形成又能使微血管腔变窄，使流经的红细胞受到挤压、变性破碎，发生微血管病性溶血性贫血。微血栓的形成，还可导致脏器缺血，功能受损和脏器衰竭。高龄老年患者黏膜免疫功能低下，是诱发该病的主要病理基础。应用血浆置换能尽快去除患者血浆中致病性自身抗体、异常的vWF和炎性细胞因子和其它病理性成分，输入正常人血浆中的vWF裂解酶，抑制患者体内异常的vWF诱导血管内皮的调亡，对提高TTP的临床治疗效果至关重要[5]。

综上所述，笔者认为免疫吸附和血浆置换技术在急危重血液系统免疫相关性疾病的临床救治过程中，在迅速去除致病抗体和炎性因子，及时补充机体所需要的有益成分，改善患者的临床症状，解除和减轻对患者重要脏器的损害，维持其机体内环境的动态平衡，提高患者的临床治疗效果和生存率与延长生存期有着重要的治疗作用和辅助药物治疗作用。

[1]孙黎飞.治疗性血细胞分离技术临床应用研究进展[J].实用医药杂志，2007，24（9）：1112-1114.

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[3]Rami B.Ibrahim,Rasheed A Balogun.Medications in patients treated with therapeutic plasma exchange:prescription dosage,timing,and drug overdose[J].Seminars in Dialysis,2012,25(2):176-189.

[4]Amber P.Sanchez，David M Ward.Therapeutic apheresis for renal disorders[J].Seminars in Dialysis,2012，25(2):119-131.

[5]Mark L,Danielle H,Primo L,et al.Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome(TTP-HUS):a 24-year clinical experience with 178 patients[J].Journal of Hematology&Oncology,2008,1(23):1756-8722.