ER、PR与甲状腺癌关系的研究进展

张焕西（综述），刘宁青（审校）

（河北医科大学第三医院普外科，河北石家庄050051）

·综 述·

ER、PR与甲状腺癌关系的研究进展

张焕西（综述），刘宁青（审校）*

（河北医科大学第三医院普外科，河北石家庄050051）

甲状腺肿瘤；受体，雌激素；受体，孕激素；综述文献

甲状腺癌是青年女性的常见恶性肿瘤之一，Mori等［1］研究显示雌激素与甲状腺癌发病有关。Mizukami等［2］通过检测甲状腺癌组织中雌激素受体（estrogen receptor ER）及孕激素受体（progesterone receptor，PR）的含量，得出的结论亦支持上述观点。10岁以前甲状腺癌的发生率与性别没有显著关系，而此后甲状腺癌女性的发生率明显增加［3］。由于内源性雌激素的分泌在10岁左右女性已经开始增加，因此雌激素分泌增加与青年人尤其是青年女性甲状腺癌的发生有关。甲状腺癌是否为雌激素依赖性肿瘤尚无定论［4］。雌、孕激素对组织作用主要是通过其受体，ER、PR与甲状腺癌发生的关系，正逐渐被国内外学者所重视。那么，ER、PR在女性甲状腺癌中表达情况如何，其对甲状腺癌的发生发展有何作用以及它对甲状腺癌产生的作用机制如何，是否可以作为新的内分泌治疗依据，目前还研究较少。本文将ER、PR与甲状腺癌关系的研究进展综述如下。

1 ER、PR与甲状腺癌关系的研究

1.1 甲状腺癌与ER、PR的研究情况：甲状腺癌代表了一群异质性的肿瘤，其生物学行为、转归以及对治疗的反应都与其他肿瘤不同。研究［2-4］证实正常及病变的甲状腺组织都有ER、PR表达，且存在不同差异，ER、PR在甲状腺癌中的表达率分别为30％～70％、38％～82％，而在正常或病变的非癌甲状腺组织中表达率只有4％～37％、8％～42％。说明雌、

孕激素与甲状腺的发生有一定的关系。

1.2 ER、PR在甲状腺癌中的表达情况：ER、PR在甲状腺癌中的表达多表现为组织学分级恶性程度低的阳性率高（肿瘤细胞恶性程度越高，原来细胞所能够产生受体的功能丧失的就越多，表明了肿瘤细胞的形态与功能的一致性）；淋巴结无转移的阳性率高；而在不同性别、年龄、分期中的表达，差异无明显统计学意义。预示着在恶性程度越低、无淋巴结转移的情况下ER、PR的表达阳性率就越高，与患者的性别、年龄、分期无明显关系。Bur等［5］通过对不同类型的甲状腺癌进行免疫组织化学分析发现，在乳头状癌组织中ER的表达阳性率为12.5％，而滤泡癌、髓样癌组织均为阴性；PR的表达阳性率分别为33％、53％及阴性，但未发现ER、PR表达与年龄、性别及淋巴结是否有转移有关，不同类型甲状腺癌组织中的ER、PR表达有明显差异，在高分化型甲状腺癌中有高表达，提示ER、PR的表达反映了甲状腺癌的分化程度。王明华等［6］应用免疫组织化学SP法检测甲状腺癌、结节性甲状腺肿、甲状腺腺瘤及正常甲状腺组织ER和PR的表达，其中甲状腺癌组织78例，乳头状腺癌组织36例，滤泡状腺癌22组织例，髓样癌组织10例，未分化癌组织10例，结节性甲状腺肿和甲状腺腺瘤组织各50例，以及结节性甲状腺肿和甲状腺腺瘤旁正常甲状腺组织20例，发现ER及PR在甲状腺未分化癌组织中不表达，在甲状腺分化型癌组织中都显示不同程度的表达，乳头状腺癌、滤泡状腺癌及髓样癌之间的差异均有统计学意义；滤泡状腺癌与髓样癌之间差异无统计学意义；ER和PR的阳性表达和病理分型有一定关系，ER和PR阳性表达与甲状腺癌组织高分化相关；在有淋巴转移中ER、PR表达率分别为27.8％、22.2％，在无淋巴转移的癌组织表达率分别为51.7％、50.0％，差异有统计学意义。再一次说明了在有淋巴结转移的甲状腺癌组织中的阳性表达率明显降低［7］；ER和PR的阳性表达与性别、年龄均无关。瓮生彬等［8］对30例甲状腺乳头状癌、30例甲状腺滤泡状腺瘤和30例癌旁正常甲状腺组织，采用免疫组织化学SP法检测ER表达研究显示，ER在甲状腺癌组织中有显著高表达，表达率为76.7％，并在癌旁正常甲状腺组织中也有表达，表达率为10％，在滤泡状腺瘤中表达率为14％，ER在甲状腺乳头状癌及癌旁组织中表达差异有统计学意义，在癌旁正常甲状腺组织及滤泡状腺瘤中表达差异无统计学意义；ER在甲状腺癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期之间表达差异均无统计学意义；该研究也显示不同性别、年龄间的表达差异无统计学意义。

2 ER、PR与甲状腺癌发生的机制

甲状腺癌及可以癌变的良性病变腺瘤、结节性甲状腺肿等病灶组织中可查见例数不等、表达不一的ER、PR，其癌与腺瘤、结节性甲状腺肿间的差异有统计学意义，表明雌、孕激素可通过受体直接作用于甲状腺并与甲状腺癌的发生有一定关系，其可能的机制为体内的雌、孕激素与甲状腺内的ER、PR相结合，促使甲状腺异常增生发展为癌。雌二醇通过ER介导可特异性刺激细胞增生。甲状腺癌的发病与垂体促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）分泌紊乱有关，甲状腺组织的增生主要受TSH控制，因此有学者推测雌、孕激素作用于垂体，促使垂体释放促TSH。动物实验［9］显示，当鼠血中TSH水平升高时，甲状腺肿瘤的发生率相应增高，然而加用甲状腺激素，能使其发病率降低。另有研究［10］表明雌激素本身也能提高甲状腺组织对TSH的敏感性，认为这有可能是诱发甲状腺疾病的重要因素之一。PR是ER与雌二醇复合物在癌细胞内所合成的，被认为是肿瘤组织中雌激素的活性标志。它的存在显示ER确实具有生物活性。推测其表达可能在促进甲状腺上皮细胞增生甚至癌变过程中发挥着重要的作用。还有学者［11］推测甲状腺癌的发生可能与相关基因的表达失调有关，高表达的ER可能与PR通过雌激素反应元件途径参与转录，或者在形成异源二聚体过程中发挥作用，从而介导雌激素刺激其应答性细胞增生，并存在着剂量-效应关系。任占平等［12］通过研究发现，雌二醇能特异性地刺激雌激素应答性的癌细胞增生，这种促增作用是通过ER介导的，并存在明显的剂量-效应关系；雌二醇与其受体形成复合物以后，激活细胞的信号传导系统并增强基因转录，从而导致癌细胞的快速增殖。Rajoria等［13］通过细胞培养发现，表达ER-α及ER-β的甲状腺细胞在雌二醇刺激下，细胞增殖加快了50％～100％，同时ER表达阳性的甲状腺细胞的吸附、转移及侵袭的能力也明显增强。表明正常状态下含ER的甲状腺细胞在雌二醇的激活下容易向腺瘤及癌转化。杨开颜等［14］通过用亲和组织化学法检测90例甲状腺疾病组织的ER、PR发现，ER、PR在幼稚、生长活跃的细胞中含量高，推测雌、孕激素可能阻碍细胞的分化成熟，促进细胞的分裂增殖，从而与腺癌发病有关，以孕激素更明显，其机制有待进一步研究。

3 ER、PR与甲状腺癌关系的意义

近年来，有关对于雌激素致癌的相关研究有颇多进展，除了靶器官外，在胃癌、胆囊癌、结肠癌以及其他的传统上被认为不是雌激素靶器官的某些实体肿瘤组织中也屡次检出，这表明多种癌瘤的发生可能与雌激素的作用有密切关系。在非靶器官的试验研究中，有学者［15］曾做抗雌激素探索性治疗，如对结肠癌、胰腺癌ER阳性患者应用雌激素拮抗剂治疗，取得了较好疗效，这一结果有着重要的临床意义。甲状腺癌组织中同样存在ER，ER不仅可以应用放射性受体标记法识别，也可通过免疫组织细胞化学标记法辨认［16］。因此，免疫组织化学检测ER的表达情况有可能为选择内分泌治疗提供了一个很好的指标，可以探索性地对甲状腺癌中ER阳性患者给予雌激素拮抗剂治疗。另有研究［17］显示，在对雌激素敏感的正常甲状腺组织和甲状腺肿瘤组织中，雌激素有调节血管生成的作用，提示ER表达下调可能影响甲状腺癌的血管生成，从而促进肿瘤的生长与扩散。因此，ER、PR的低表达提示该病的预后不良，可以考虑作为甲状腺癌患者的预后指标；ER和PR在甲状腺癌组织的发生发展过程中有可能起到重要的作用，通过阻断两者作用的环节有可能为治疗甲状腺癌提供新的策略；根据甲状腺癌不同组织类型中ER、PR的表达水平具有差异性及相关性的特点，检测组织中ER、PR的表达对判断甲状腺癌的生物学特性、临床治疗及预后具都存在着重要的指导意义。有些肿瘤的生存发展依赖于一定的激素环境，被称作激素依赖性肿瘤。肿瘤对激素依赖的物质基础主要与肿瘤细胞是否存在对该激素特异性亲合的受体有关。某些肿瘤，虽非激素靶器官来源，也会有一定程度的激素依赖性。正常的甲状腺组织不是雌激素的靶器官，然而在良性增生乃至癌变的过程中，ER和PR的表达会逐渐增高，其中以甲状腺分化癌组织中的受体含量最高，这有可能为甲状腺肿瘤的雌激素拮抗治疗提供理论基础，也证实了部分甲状腺癌可能是雌激素依赖性肿瘤。

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（本文编辑：刘斯静）

R736.1

A

1007-3205（2013）07-0862-03

2012-08-03；

2012-12-10

张焕西（1986-），男，河北深泽人，河北医科大学第三医院医学硕士研究生，从事普外科疾病诊治研究。

*通讯作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.07.047