Akt信号转导通路在心血管系统中作用的研究进展＊

谢婧雯 综述，刘晓燕 审校

（重庆医科大学附属儿童医院心血管内科／儿童发育疾病研究省部共建教育部重点实验室儿科学重庆市重点实验室／重庆市（儿童发育重大疾病诊治与预防）国际科技合作基地 400014）

Akt信号转导通路可以介导肿瘤细胞生长、分裂与增殖，近年来，随着国内外学者对Akt信号转导通路的深入研究，其在心血管、神经、免疫系统疾病的发生、发展过程中所发挥的重要生物学效应，也逐渐引起人们的重视。本文就目前Akt信号转导通路的构成及其在心血管系统中所起的重要作用作一综述。

1 Akt蛋白的家族构成

Akt即细胞内反转录病毒癌基因v－Akt的同源物，是一种蛋白激酶。这种蛋白激酶与蛋白激酶C（PKC）和蛋白激酶A（PKA）具有相似性，因此它又被称为蛋白激酶B（PKB）。目前已知的 Akt蛋白家族包括 Akt1（PKBα），Akt2（PKBβ）和 Akt3（PKBγ），它们在氨基酸序列上具有高达80%的同源性。这3种基因在生物体内的分布于多种组织、器官和细胞。Akt1蛋白在各种组织、器官中均表达，Akt2蛋白广泛表达于肝、肌肉组织，Akt3高表达于脑组织。不存在心脏特有的Akt蛋白亚型。

2 Akt蛋白的活化机制

Akt能使丝氨酸／苏氨酸磷酸化，其Thr308位点磷酸化是活化Akt所必须的，但Ser473位点磷酸化能使Akt获得最大的活性［1］。静息细胞中，Akt大部分位于细胞质，当其受到缺血缺氧，胰岛素缺乏等各种刺激时，其上游的胞内磷脂酰肌醇－3激酶（phosphatidylinositol 3－kinase，PI3K）被激活后在质膜上产生第二信使磷脂酰肌醇3，4，5三磷酸（phosphatidylinositol－3，4，5－trisphosphate，PIP3），PIP3结合并激活细胞内含有 PH结构域的信号蛋白Akt，形成一个信号级联复合物［2］，此时Akt发生从细胞质到细胞膜的转位，导致Akt的Ser473和Thr308位点同时磷酸化而被激活（P－Akt），继而在细胞质和细胞核中表达，发挥其调控作用。另外，对于Akt蛋白的活化，也有不依赖PI3K激活的途径，有研究表明，蛋白激酶CK2可以激活Akt蛋白使其磷酸化，但这一过程并不依赖PI3K［3］。通常情况下将磷酸化Akt活性升高并过表达作为衡量Akt信号通路激活的标志。

3 Akt蛋白的下游信号和主要功能

Akt在细胞膜上被激活，转位到细胞质中或者细胞核内。活化后的磷酸Akt通过下游一系列靶蛋白的磷酸化调控多种细胞活动和生物学效应，如通过调控bcl－2家族、叉头转录因子（forkhead－related transcription factor，FKHR）等细胞因子可以抑制凋亡基因的表达和增强抗凋亡基因的表达［4－6］，从而促进细胞的存活，通过作用于雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）调控细胞生长［7］，通过糖原合成酶－3β（glycogen synthase kinase－3β，GSK－3β）调控cyclin D聚集及刺激糖原合成，从而促进细胞增殖［8－9］。Akt还能磷酸化和激活内皮细胞NO合成酶、caspase9、GSK－3β［10－11］，进而对细胞周期、细胞凋亡和细胞增殖等产生调节作用。

4 Akt信号通路在心脏中的生物学作用

4.1 Akt信号通路与心肌细胞肥厚 对转基因小鼠心脏模型的研究发现，Akt的活化不仅可以诱导心肌细胞的肥大，还能增强小鼠心肌收缩力［12］。国外也有研究表明，短期Akt的活化诱导生理性心肌肥厚，这一途径的持续活化，将导致心脏功能障碍［13］。这说明轻度至中度激活Akt可以诱导心脏肥大从而保护心肌功能［14］，但是活化的Akt表达水平过高，并且持续表达，将导致心肌细胞病理性肥大［15］，可能会给心肌带来不良损伤。

4.2 Akt信号通路与心肌细胞凋亡 2000年，Walsh及其同事首次揭示Akt在心脏系统中的作用，Akt促进心肌细胞的存活，抑制心肌细胞凋亡，并且保护小鼠心脏抑制缺血－再灌注的损伤［16］。Akt信号通路对缺血缺氧损伤后的心肌细胞存活起主要的调控作用，它的激活为细胞提供了抗凋亡信号［17］。而低氧诱导的心肌细胞凋亡可以因PI3K／Akt信号通路激活而有效的被抑制［18］。既往研究显示，在缺氧诱导的小鼠心肌细胞体外模型中：Akt突变型的活性表达可以减少心肌细胞凋亡［19］。还有研究表明：当表达一个负性调节成分抑制内源Akt活性，可以加速低氧诱导的心肌细胞功能下降［20］。

4.3 Akt信号通路与心肌细胞增殖 尽管目前的国内外研究多集中于Akt在心肌细胞存活、心肌细胞肥厚等方面，但有学者发现在人类和小鼠的胚胎干细胞中：抑制Akt信号通路将会下调心肌细胞的增殖［21］。国内也有报道：研究者通过胰岛素刺激和（或）体外高表达来激活Akt，结果显示Akt明显促进心肌细胞的有丝分裂［22］。这也提示Akt在一定程度上影响心肌细胞增殖。

5 Akt信号通路与心脏疾病

近年来的众多研究表明，Akt信号通路与心血管疾病的发生发展息息相关。例如心脏发育的转录调控过程错综复杂，这就涉及信号通路及一些与心脏发育功能相关的转录调控因子在心脏早期发育过程中的相互作用。其中，Akt1和Akt3基因敲除的小鼠会导致心脏发育缺陷，这表明Akt蛋白在心脏发育过程中起着重要的调控因素［23］。NO可能通过磷酸化Akt的作用，导致舒张功能障碍明显减轻，并且改善心肌肥厚和心肌纤维化［24］。早期研究显示，当Akt信号通路被胰岛素激活后，通过磷酸化和激活内皮细胞NO合成酶，阻止急性缺血－再灌注导致的心肌细胞凋亡和保护心脏免受缺血损害［4，25］。但是，近两年也有研究表明：动物实验中，胰岛素的表达量增加通过激活Akt信号通路，会加重心脏损害和促进心肌病理性的肥大，导致心脏功能障碍和加速心脏衰竭［26］。目前产生这两种矛盾观点的原因尚不清楚，有待于进一步的研究论证。

综上所述，尽管Akt信号通路对心血管系统作用的研究结果还不尽一致，有时结果之间存在矛盾，但是Akt信号通路调控心肌细胞存活和凋亡，介导心肌细胞肥大及对心肌细胞增殖和细胞周期的重要影响却是公认的，因此，更深入的研究Akt信号通路在心血管系统中的调控和作用机制意义重大。

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