百草枯中毒预后不良因素研究进展

于永波，王少坤，逄 利 综述，吴 扬 审校

（吉林大学第一医院急诊科，吉林长春130021）

百草枯（parqauat，PQ）是目前广泛使用除草剂，其中毒较多见，致死量小，无特效解毒剂。对其治疗仍处于探索阶段，因此，了解其预后相关因素可对临床决策提供帮助。目前，国内外对其中毒预后因素研究虽多但较为分散，现将近几年相关文献作一综述。

1 服毒方式、就诊时间、洗胃时间、呕吐时间及次数与预后

PQ中毒方式常见有口服、皮肤接触、吸入等，其中口服者较皮肤接触及吸入者预后差，Lee等［1］纳入602例急性PQ中毒患者，发现经皮肤及吸入方式中毒者都存活。PQ口服吸收迅速，没有特效解毒剂，早期就诊彻底清除毒物是抢救成功的关键。对口服中毒者，就诊时间及洗胃延迟是预后不良常见因素。另有研究者发现中毒死亡患者首次呕吐时间明显晚于存活组、呕吐次数少于存活组［2］。

2 中毒量与预后

随服毒剂量增加，死亡率增加。通常认为口服PQ中毒的致死量为1～3g，一旦摄入量超过20mg／kg多数死亡，有时在临床上准确估计中毒量有一定难度，常通过PQ血浆及尿液浓度判断中毒量。Liu等［3］对111例PQ中毒患者血、尿PQ浓度与预后做相关研究后发现生存组血浆中PQ浓度均小于或等于8.0μg／mL，尿液中PQ浓度均小于或等于276.0μg／mL。Gil等［4］通过高效液相色谱法分析了375例PQ中毒患者血中PQ浓度与预后的关系，发现摄取PQ3h时血浆PQ浓度低2.64mg／mL者可存活；而高于3.44mg／mL者均死亡。血浆PQ浓度0.5～2.0h即可达到峰值，而后迅速分布到周围组织，故中毒早期监测其浓度意义更大。

3 器官、脏器损伤与预后

PQ中毒致多脏器衰竭（MODS）是预后不良表现，且脏器损害出现越早、损害数目越多、损害越严重，预后越差。

3.1 消化道损伤 PQ腐蚀性极强，易造成消化道损伤，表现为消化道烧灼感、口腔破溃、食道及胃黏膜糜烂溃疡，严重时出现消化道出血、穿孔，是预后不良标志。口腔溃疡是常见临床表现，出现较早，是预后不良常见临床表现。胡海等［5］使用Cox比例风险模型研究63例PQ中毒患者口腔溃疡与预后关系，并将口腔溃疡严重程度按发生数目及大小分级，结果显示口腔溃疡临床分级与预后相关性较好，口腔溃疡面积越大，预后越差，可作为早期评估PQ中毒预后的指标。

3.2 肝脏损害与预后 肝功能出现损害是预后不良指标，损害出现越早越严重者预后越差，临床上常通过观察患者黄疸出现时间、转氨酶、清蛋白及胆红素水平来评估患者中毒情况。Yang等［6］研究发现肝功能受损出现ALT及AST升高者，死亡率较高。胆红素升高及白蛋白降低也标志着预后不良，张兴国等［7］研究发现PQ中毒死亡组总胆红素及游离胆红素明显高于存活组，且中毒后第7、14天ALB明显低于存活组。提示血清清蛋白（ALB）明显下降者预后不良。

3.3 胰腺损害与预后 PQ中毒患者可有胰酶升高，有胰腺损害的患者预后不良。Gil等［8］发现患者血液中胰酶水平与血中PQ浓度呈正相关，患者腹部影像学可无胰腺炎表现，但胰酶仍升高，可能反映PQ对多系统及多器官的损害。

3.4 肺脏损害与预后 PQ具有嗜肺性，其中毒所致肺损伤是主要死亡原因，肺脏损伤程度与预后密切相关。黄林和叶敏［9］发现首诊CT测量肺损伤范围大于70%判定PQ中毒致死的敏感性、特异性和准确性分别为100%、84.7%和85.5%。肺部损害征象较复杂并伴胸腔积液、纵隔气肿、胸壁皮下气肿等病变者预后更差。肺表面活性物质（SP－A、SP－B、SP－D）为肺泡细胞产生和分泌的磷脂－蛋白混合物，在防止肺泡塌陷、维持内环境稳定，并在肺部调节免疫、抗炎灭菌等方面都有重要作用，PQ损害肺部时血中SP－A、SP－B、SP－D浓度会增加，提示预后不良。

3.5 肾脏损害与预后 PQ可造成肾功能损害，而肾脏功能受损，PQ清除减少，延长了机体对PQ摄取时间，不仅增加AIL／ARDS、MODS的发生率，也加重肺间质纤维化形成。PQ急性肾脏损害尿量减少不明显，一般通过血尿素氮及肌酐值反应。国内陈雪峰等［10］研究发现，入院后24h血肌酐值和中毒预后有较好的依从性，阴性预测值为100%。也就是说入院后24h的血肌酐值只要正常，则患者的存活率可达到100%，由于样本量较小，研究结果尚需临床大样本的进一步研究确认。若得到证实，可有较好的临床推广价值。

3.6 心脏损害损害与预后 PQ中毒心脏损害多反映在心肌酶谱的变化上，心肌酶升高越显著预后越差。张金英等［11］研究137例PQ中毒患者，发现肌钙蛋白Ⅰ水平与口服PQ的剂量、肌酸激酶同工酶（CK－MB）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）呈显著正相关，死亡组明显高于存活组。心脏损害可通过心电图表现出来，何敏发现PQ中毒患者心电图出现窦速、ST－T改变、QTC延长、室性早搏等非特异性改变者，预后多不良［12］。

4 血气分析指标与预后

血气分析在一定程度上反映肺功能，其中乳酸、PCO2、HCO3－和BE值与预后关系密切。Lee等［13］研究了272例白草枯中毒患者，发现死亡组动脉血乳酸含量较存活组明显升高。Huang和Zhang［14］搜集138份PQ中毒患者，分析其血气分析指标，并通过Cox模型分析与预后关系，发现PCO2、HCO3－和BE值在死亡组患者明显降低，且死亡越早降低越明显。而早期血pH或PO2的变化与预后无关。

5 炎症细胞、炎性介质及血清免疫学指标与预后

目前，认为PQ中毒与中性粒细胞产生的氧自由基损伤、细胞因子及趋化因子的作用有关。白细胞一定程度上可反映机体氧自由基损伤情况，邓晰明等对47例PQ中毒者外周红细胞（WBC）及C反应蛋白（CRP）浓度分析后发现 WBC及CRP升高程度明显与病情相关，死亡者WBC及CRP升高程度较高［15］。血清IgA主要由胃肠道、呼吸道、生殖道等黏膜相关淋巴样组织合成，PQ中毒后短期内可能引起上述器官黏膜腺体分泌增多，相应部位淋巴样组织分泌IgA也增多，致血液中IgA含量增多，血清IgA升高越明显反映中毒越重［16］。最近亦有学者发现血 TNF－α、IL－6、IL－10水平与 PQ 中毒后多器官功能损害程度密切相关，与中毒严重程度成正比。

6 超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）与预后

氧自由基损伤是目前公认的PQ主要致病机制之一。SOD为机体主要的氧自由基清除剂，MDA为脂质氧化终产物。SOD和MDA的变化可大致反映机体清除自由基、抗脂质过氧化损伤的能力。PQ中毒可致机体氧自由基产生增多，其与脂类反应导致大量SOD被消耗，以致难以抗衡脂质过氧化对器官组织的损伤。Kelvin等［17］研究显示APP死亡患者血清MDA水平明显增高而SOD平明显降低，国内许多实验也有相同结果。

7 血浆内皮素（ET）水平与预后

ET参与急性PQ中毒后MODS的发病过程，可作为PQ中毒后MODS程度评估、指导治疗与预后判断的临床指标。陈月云等［18］发现APP伴MODS患者血浆ET水平较正常对照组明显升高，且与代表心、肝、肾功能的CK－MB、cTnI、LDH、ALT、AST、BUN、Scr呈正相关，可作为判断预后的良好指标。

8 Ⅳ型胶原、基质金属蛋白酶－9（MMP－9）和金属蛋白酶－1组织拮抗剂（TIMP－1）与预后

Ⅳ型胶原是构成基底膜的重要成分，为肺纤维化的重要指标；基质金属蛋白酶是一类含锌的蛋白水解酶，在肺纤维化的形成中起着重要作用；金属蛋白酶－1组织拮抗剂（TIMP－1）为金属蛋白酶的天然抑制剂。血清Ⅳ型胶原和TIMP－1的浓度与PQ中毒患者是否发生呼吸衰竭和死亡相关，Nakamura等［19］发现与幸存组相比，PQ中毒死亡组第5天的血清Ⅳ型胶原和TIMP－1水平较第1天显著增加。赵岩等［20］研究显示MMP－9水平升高多预示中毒严重预后不良。

9 评分系统与预后

评分系统主要包括危重病评分系统如急性生理学慢性健康评分（APACHE）、简化的急性生理评分（SAPS）评分系统，以器官功能障碍为核心的评分系统如MODS、序贯器官衰竭估计（SOFA）评分系统、以及针对中毒的中毒严重程度评分（PSS）。各评分系统对PQ中毒均有预测价值，APACHEⅡ、PSS评分优于其他评分系统。谭国家［21］发现PQ中毒患者SOFA评分和APACHEⅡ评分有较好的一致性，且死亡组评分均高于存活组。

1 0 PQ中毒治疗与预后

PQ中毒尚无达成共识的有效治疗方案。目前关于血液净化、激素及免疫抑制剂能否改善预后存在较多争议，各文献报道不一，尚无确切定论。

1 1 其他指标与预后

11.1 血清高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）水平与预后：HMGB1是广泛存在于真核细胞核中最重要的非组蛋白之一，可作为细胞因子广泛参与炎性反应，HMGB1是重要的炎性介质，可促进炎性细胞活化和刺激促炎因子的产生和分泌［22］。米慧等［23］研究了62例PQ中毒患者血HMGB1与预后关系，发现血清HMGB1水平与预后负相关，是PQ中毒进展及预后不良标志。

11.2 一氧化氮（NO） 根据PQ的中毒机制，在肺损伤过程中细胞中的一氧化氮合酶（NOS）过度表达可催化产NO，可与超氧阴离子自由基（O2－）迅速反应生成氧化毒性更强的过氧亚硝基（ONOO2－），从而引起脂质过氧化反应，在肺损伤早期起关键作用。动物实验发现肺损伤程度与NO有相关性。因此理论上NO可作为PQ中毒患者评价预后的指标。

11.3 应激性高血糖、低镁、血尿酸、饱餐及合并饮酒患者与预后 有研究表明，应激性高血糖是预后不良指标，但尚无多病例对比研究。Mnikaata等［24］利用大鼠PQ中毒模型，并限制其饮食中的镁摄入量，通过对比研究发现低镁使PQ毒性增加。Kim等［25］发现高尿酸血症患者死亡率明显高于非高尿酸血症患者，提示血尿酸与患者预后相关。另临床观察可见饱餐及合并饮酒患者预后相对较好，但缺乏对比研究加以证实。

综上，PQ预后影响因素较多且繁杂。国内外有关PQ中毒预后因素的研究虽多，但多不系统，由于一些条件限制，有些指标尚无法在临床开展。目前尚未发现与PQ中毒病情危重程度及预后相关的特异性指标，联合多个指标进行系统评价可能更有意义。临床上仍存在许多问题，亟待进一步研究。

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