心肌肥大信号转导通路研究进展

李勇胜综述，曾和松审校

（1.湖北省荆门市第二人民医院心血管内科 448000；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科，湖北武汉430022）

心肌肥大是心肌细胞从成熟的“收缩状态”向“胚胎型合成状态”转化的一种现象，是高血压、冠心病、心肌病等多种心血管疾病的一种共同的病理生理变化，是心肌对各种刺激产生的一种适应性反应，其主要病理改变是心肌细胞表型变化，体积增大，心肌细胞蛋白合成增加，心肌细胞内收缩蛋白类型发生改变，同时伴有或不伴间质细胞增殖。心肌肥大是许多重大心血管事件的独立危险因素，如缺血性心脏病、心律失常和心源性猝死。因此，弄清楚心肌肥大的内在机制就显得尤为重要。目前心肌肥大机制尚未完全阐明，主要与一些刺激因素激活细胞信号通路有关。

1 心肌肥大的刺激因素

1.1 机械刺激 有研究显示机械牵张是心肌肥大最重要的诱发因素，压力和／或容量超负荷均可增加心肌细胞体积及改变胶原蛋白基质成分，在心肌细胞中触发一系列的肥大反应从而引起心肌肥大。压力或容量负荷增加可激活L-型Ca2＋通道、Na＋通道，导致心肌细胞内外离子浓度发生变化，进一步激活促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）引起心肌肥大；亦可通过激活整合素受体引起心肌肥大。

1.2 化学刺激 去甲肾上腺素（NE）持续刺激，可引起心肌细胞体积增大、心肌张维化加重。胰岛素可以通过细胞外调节蛋白激酶（ERK）途径的激活、增加血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体2（AT2）mRNA表达及激活交感系统诱导心肌肥大。另外，内皮素及睾酮亦可促使大鼠心肌细胞肥大［1-2］。

1.3 其他 心肌细胞中活性氧（ROS）增加可激活心肌肥厚的信号转导途径；炎性反应可以产生一些细胞因子和生长因子，促进心肌肥大。

2 心肌肥大的信号通路

2.1 MAPK信号途径 MAPK信号途径是蛋白激酶耦联受体介导的信号转导途径中最复杂的途径，MAPK家族分为ERK c-Jun氨基末端激酶、JNK及p38激酶3个亚家族，它们在活性形式上及底物结构基础上有共同的特征，主要通过三级激酶级联形式及“应激-激活”形式传递信号。

2.1.1 ERK为经典的 MAPK途径，通常与促进细胞生长增殖及抑制细胞凋亡有关。虽然在培养的心肌细胞中激活ERK对细胞的促肥大作用报道不一，但众多研究证实ERK参与了一些化学刺激导致心肌肥大的过程。研究表明，睾酮可显著促进体外培养的新生大鼠心肌细胞肥大，同时心肌细胞内的ERK蛋白表达量显著增加［2］，雄激素受体拮抗剂（AR）可逆转心肌细胞ERK蛋白表达的增加，说明ERK通路参与雄激素诱导心肌细胞肥大。Chung等［3］通过对孕鼠研究显示，ERK途径参与了怀孕介导的心肌肥大。

2.1.2 JNK与p38均为“应激-激活”MAPK途径，常与促进细胞凋亡有关。JNK又称应激活化蛋白激酶（SAPK），在哺乳动物中由JNK1、JNK2及JNK3等组成。研究表明，利用腺病毒介导的基因转染技术阻断心肌细胞内压力超负荷引起的JNK激活，可以减轻心肌肥厚，减少心房利钠肽基因表达。Xiao等［4］通过基因敲除小鼠发现，压力超负荷通过激活ERK和JNK途径诱导心肌细胞肥大。有作者利用选择性基因敲除的方法发现，持续激活或抑制JNK信号通路都具有体内心肌细胞保护作用。这些结果说明，JNK途径以机械应激诱导的心肌肥大反应中起重要作用，而其机制复杂。

2.1.3 p38家属包括p38α、p38β、p38β2、p38γ、p38δ，分布在不同的细胞中，在心肌组织中主要存在α和β两种异构体，他们能被紫外线、渗透压、热休克、机械牵张、缺血再灌注及细胞因子（白细胞介素-1及肿瘤坏死因子α）等激活，介导了细胞的凋亡、增殖、分化、炎性反应及应激反应。p38介导心肌肥大报道不一，早期研究显示p38信号通路可能不促进心肌肥大形成。而近年Moey等［5］研究表明，p38MAPK参与了素瘦通诱导的心肌肥大。Rajapurohitam等［6］认为，AngⅡ及内皮素1（ET-1）诱导心肌肥厚反应依赖于p38MAPK激活。以上说明p38在心肌肥大中作用复杂，其机制还需进一步研究。

2.2 JAK-STAT途径 JAK-STAT途径为导致心肌细胞肥大的直接通路，JAK家族包括JAK1～3和TYK1 4个成员，其底物为信号转导子和转录激活子（STAT），STAT成员包括STAT1～6，STAT被JAK磷酸化后发生二聚化，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达。在心肌细胞中JAK1、JAK2、TYK1和6种STAT均有表达，说明JAK-STAT信号通路可能参与了多种心脏疾病的病理过程且发挥重要作用。在心肌梗死、心肌肥厚及扩张型心肌病等均有JAK-STAT通路的激活，研究发现抑制JAK2磷酸化可减轻压力负荷诱导的心肌肥厚。在用心肌营养素-1（CT-1）诱导鼠心肌细胞肥大的试验中，心肌细胞JAK-STAT的蛋白表达水平显著增强，而辛伐他汀能够逆转CT-1诱导心肌细胞肥大效应，同时明显抑制心肌细胞JAK-STAT蛋白表达水平，说明CT-1通过JAKSTAT诱导心肌肥大。有研究证实，在瘦素诱导心肌肥大过程中，JAK-STAT为重要信号转导途径。在扩张型心肌病心力衰竭终末期，JAK-STAT呈动态变化，STAT1、STAT2及gp130磷酸化增加，JAK2磷酸化降低。在通过结扎小鼠冠状动脉导致心肌梗死的研究中，瘦素诱导心肌肥大及凋亡的信号转导主要是通过STAT3［7-8］。由此可以认为JAK-STAT参与心肌肥大及心力衰竭进展过程。

2.3 SMAD途径 SMAD途径是生长转化因子（TGF）-β超家族成员诱导的信号转导通路。SMADS蛋白在TGF-β信号从细胞表面受体传导至细胞核的过程中起到关键性作用，且不同的SMAD介导不同的TGF-β家族成员的信号转导。多种心肌细胞肥大模型已证实，TGF-β1能直接诱导心肌肥大，同时在AngⅡ诱导心肌细胞肥大中起重要作用。Yagi等［9］研究表明，拮抗SMAD信号通路活化能抑制心肌细胞肥大。文渊等［10］发现，AngⅡ刺激所致肥大心肌细胞中SMAD2表达增多，而促红细胞生成素（EPO）能明显逆转心肌细胞肥大，且SMAD2表达减少。

2.4 蛋白激酶C（PKC）途径 PKC途径是G蛋白耦联受体介导信号转导途径中重要的一种。人类细胞中PKC至少有12种亚型，不同信号转导途径通过激活不同亚型的PKC调节心肌肥大。Churchill等［11］认为，PKCα激活能使电压依赖Ca2＋通道开放，促使小鼠心肌细胞肥大。体外实验表明，PKCε在心肌肥大、心肌纤维化及心力衰竭的细胞信号转导中起重要作用，PKCε过表达和激活可导致心肌肥大。在离体乳鼠心肌细胞实验中，异丙肾上腺素（Iso）诱导的PKCε活化可导致心肌细胞肥大，而采用特异性抑制剂可阻断这一作用［12］。而Roman等［13］通敲除小鼠PKCβ基因研究却发现并不能阻滞心肌肥大反应。PKC途径诱导心肌肥大机制复杂，有待进一步阐明。

2.5 Ca2＋／钙调蛋白（Ca2＋／CaM）依赖的蛋白激酶途径是一条较为独特的信号转导通路。因为Ca2＋浓度可由不同信号引起，故此通路可与其它通路产生交互作用。其主要通过钙调神经素（CaN）及钙调蛋白依赖激酶（CAMK）两种机制介导心肌肥大。

2.5.1 Ca2＋／CaM／CaN 途径是近年来研究较多的细胞信号转导途径之一，直接参与多种细胞外信号介导的心肌或骨骼肌细胞的肥大效应。Su等［14］研究认为，高迁移率族蛋白1（HMGB1）可通过激活钙调神经磷酸酶，使心房钠尿肽（ANP）的表达增强，蛋白质合成增加，从而诱导心肌细胞肥大。Ca2＋／CaM／CaN途径已被证实参与多种因素（如AgⅡ、缺氧、去甲肾上腺素等）诱导心肌肥大的信号转导过程，但Ca2＋拮抗剂对心肌肥大的逆转效果却不明确，具体机制尚需进一步研究。

2.5.2 Ca2＋／CAMK 途径是另一条受 Ca2＋调节的细胞信号转导途径。Ca2＋／CAMK被细胞核内通Ca2＋活化，通过激活肌细胞增强子2（MEF-2）调节肥大基因的表达。Xu等［15］对新生大鼠心肌细胞研究表明，细胞内钙超载导致的心肌肥厚与CAMK信号通路相关。

3 抑制心肌肥大研究进展

3.1 他汀类药物 近年来研究发现他汀类药物除具有降脂、抗感染、抗氧化、改善内皮细胞功能等作用外，尚具有改善心肌肥厚的作用［16］。研究表明他汀类药物可抑制小G蛋白Rho的信号，从而抑制ERK激活，减轻心肌肥厚。有研究发现心肌营养素-1通过JAK-STAT激活诱导心肌细胞肥大的同时，而他汀药物通过降低JAK-STAT表达水平，调控转录因子活性与肥大基因表达，从而抑制心肌细胞肥大。

3.2 微小RNA（miRNA） 目前很多研究已证实，在病理性心肌肥厚中，miRNA表达发生紊乱，并参与了心肌肥厚的发生过程［17-18］。目前研究发现的有 miR-1、miR-133、miR-150、miR-1181b、miR-208、m iR-23a、miR-23b、miR-24、miR-195、miR-214、miR-21、miR-129和 miR-212等。其中 miR-1、miR-133、miR-150、miR-98、miR-1181b、miR-21、miR-29、miR-208、miR-23a对心肌肥厚有抑制作用。其余miRNA对心肌肥厚有促进作用［19-22］。

3.3 其他硫氧还原蛋白（Trx 1） Trx 1是细胞内广泛存在的抗氧化酶，对细胞功能具有广泛的调节作用，原因之一便是抑制心肌肥大。Trx1可负反馈抑制AngⅡ诱导心肌肥大的新通路，AngⅡ既可上调Trx1，Trx1的表达可又可上调了miR-98的转录，而miR-98能显著抑制心肌肥大。在实验中同时向心肌中转染Trx1与anti-miR-98，Trx1过表达对AngⅡ诱导心肌肥大的抑制作用被翻转，表明miR-98途径是Trx1抑制心肌肥大众多通路中的一条，具有非常显著的作用［23］。

4 小 结

心肌肥大的发生发展是一个复杂的病理生理过程，多种细胞信号转导途径参与其中，且各种信号途径之间存在交互联系，形成一个庞杂的网络系统。上述各途径在心肌肥大发生过程中是中间环节还是最后通路，是否还有没发现的共同通路存在，目前尚不明确。全面深入地对各途径进行研究，找到共同通路，从而研发相应逆转心肌肥厚的药物，将对临床治疗产生重大影响。

［1］Satoh S，Kawasaki K，Ikegaki I，et al.Evidence of a direct cellular protective effect of Rho-kinase inhibitors on endothelin-induced cardiac myocyte hypertrophy［J］.Biochem Biophys Res Commun，2012，424（2）：338-340.

［2］王庭槐，许研，刘海梅，等.睾酮诱导鼠心肌细胞肥大反应并上调 ERK1／2蛋白表达［J］.基础医学与临床，2010，30（5）：449-453.

［3］Chung E，Yeung F，Leinwand LA.Akt and MAPK signaling mediate pregnancy-induced cardiac adaptation［J］.J Appl Physiol，2012，112（9）：1564-1575.

［4］Xiao J，Jiang H，Zhang R，et al.Augmented cardiac hypertrophy in response to pressure overload in mice lacking ELTD1［J］.PLoS One，2012，7（5）：e35779.

［5］Moey M，Rajapurohitam V，Zeidan A，et al.Ginseng（Panax quinquefolius）attenuates leptin-induced cardiac hypertrophy through inhibition of p115Rho guanine nucleotide exchange factor-RhoA／Rho-associated，coiled-coil containing protein kinase-dependent mitogen-activated protein kinase pathway activation［J］.J Pharmacol Exp T-her，2011，339（3）：746-756.

［6］Rajapurohitam V，Kilic A，Javadov S，et al.Role of NF-κB and p38MAPK activation in mediating angiotensin II and endothelin-1-induced stimulation in leptin production and cardiomyocyte hypertrophy［J］.Mol Cell Biochem，2012，366（1／2）：287-297.

［7］McGaffin KR，Sun CK，Rager JJ，et al.Leptin signalling reduces the severity of cardiac dysfunction and remodelling after chronic ischaemic injury［J］.Cardiovasc Res，2008，77（1）：54-63.

［8］McGaffin KR，Zou B，McTiernan CF，et al.Leptin attenuates cardiac apoptosis after chronic ischaemic injury［J］.Cardiovasc Res，2009，83（2）：313-324.

［9］Yagi S，Aihara K，Ikeda Y，et al.Pitavastatin，an HMGCoA reductase inhibitor，exerts eNOS-independent protective actions against angiotensinⅡinduced cardiovascular remodeling and renal insufficiency［J］.Circ Res，2008，102（1）：68-76.

［10］文渊，马业新，洪李锋，等.促红细胞生成素对培养的乳鼠心肌细胞肥大的影响［J］.临床心血管病杂志，2009，25（3）：219-222.

［11］Churchill E，Budas G，Vallentin A，et al.PKC isozmes in chronic cardiac disease：possible therapeutic targets［J］.Annu Rev Pharmacol Toxicol，2008（48）：569-599.

［12］李琳，蔡红雁，郭涛.肾上腺素能受体活化蛋白激酶C诱导心肌细胞肥大［J］.中华高血压杂志，2010，18（2）：165-170.

［13］Roman BB，Geenen DL，Leitges M，et al.PKC-beta is not necessary for cardiac hypertrophy［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2001，280（5）：H2264-2270.

［14］Su FF，Shi MQ，Guo WG，et al.High-mobility group box 1induces calcineurin-mediated cell hypertrophy in neonatal rat ventricular myocytes［J］.Mediators Inflamm，2012（2012）：805149.

［15］Xu H，Zhang Y，Sun J，et al.Effect of distinct sources of Ca（2＋）on cardiac hypertrophy in cardiomyocytes［J］.Exp Biol Med（Maywood），2012，237（3）：271-278.

［16］Liu J，Shen Q，Wu Y.Simvastatin prevents cardiac hypertrophy in vitro and invivo via JAK／STAT pathway［J］.Life Sci，2008，82（19／20）：991-996.

［17］Sayed D，Hong C，Chen IY，et al.MicroRNAs play an essential role in the development of cardiac hypertrophy［J］.Circ Res，2007，100（3）：416-424.

［18］Zhu H，Fan GC.Role of microRNAs in the reperfused myocardium towards post-infarct remodelling［J］.Cardiovasc Res，2012，94（2）：284-292.

［19］Hua Y，Zhang Y，Ren J.IGF-1deficiency resists cardiac hypertrophy and myocardial contractile dysfunction：role of microRNA-1and microRNA-133a［J］.J Cell Mol Med，2012，16（1）：83-95.

［20］Soci UP，Fernandes T，Hashimoto NY，et al.MicroRNAs 29are involved in the improvement of ventricular compliance promoted by aerobic exercise training in rats［J］.Physiol Genomics，2011，43（11）：665-673.

［21］Lin Z，Murtaza I，Wang K，et al.miR-23afunctions downstream of NFATc3to regulate cardiac hypertrophy［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（29）：12103-12108.

［22］Callis TE，Pandya K，Seok HY，et al.MicroRNA-208ais a regulator of cardiac hypertrophy and conduction in mice［J］.J Clin Invest，2009，11（9）：2772-2786.

［23］Yang Y，Ago T，Zhai P，et al.Circ Res.Thioredoxin1negatively regulates angiotensin II-induced cardiac hypertrophy through upregulation of miR-98／let-7［J］.Circ Res，2011，108（3）：305-313.