局部晚期非小细胞肺癌治疗新进展

王东娟，吕喜英，刘兰芳

(1.承德医学院，河北承德 067000;2.承德医学院附属医院)

局部晚期非小细胞肺癌治疗新进展

王东娟1，吕喜英2△，刘兰芳2

(1.承德医学院，河北承德 067000;2.承德医学院附属医院)

非小细胞肺癌;局部晚期;治疗

据统计，每年全世界新诊断的肺癌病例高达120万例，到2025年, 亚洲非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)将占80%。在世界范围内，肺癌是男性和女性首位的癌症死因。近30年，我国肺癌发病率呈上升趋势,大城市中男性肺癌死亡率占所有恶性肿瘤的38%,女性占16%,均居首位。80%以上肺癌为NSCLC，可手术切除的约占25%。局部晚期非小细胞肺癌(locally advanced non-small cell lung cancer,LANSCLC)是指已伴有纵隔淋巴结(N2)和锁骨上淋巴结(N3)转移、侵犯肺尖部和纵隔重要结构(T4)，用现有的检查方法未发现有远处转移的NSCLC。侵犯纵膈重要结构是指侵犯心包、心脏、大血管、食管和隆凸的NSCLC。

对于ⅢA(T1-3N2)NSCLC患者，治疗以手术切除为主，对于N2切缘阳性的术后辅以放化疗;对于不可手术的ⅢA(T4 N0-1)NSCLC患者，ⅢB(T4侵犯心脏等N2-3)NSCLC患者，治疗手段以同步放化疗为主。近年来，外科手术、化疗方案的选择、放疗剂量的标准及分子靶向药物的应用都取得了更多的进展，使越来越多的NSCLC患者受益。现就LANSCLC的治疗进展综述如下:

1 外科治疗

对于可手术切除的LANSCLC, 外科治疗疗效显著优于内科治疗。

1.1 N2肺癌 部分N2肺癌可获得较好的手术效果。吴一龙[1]对532例肺癌分别行系统性纵膈淋巴结清扫术和纵膈淋巴结采样术的随机对照研究显示,清扫术的中位生存时间为59个月,采样术则为34个月,二者所含Ⅲ期病例的5年生存率分别为26.98%和6.18%,差异显著。肺门纵膈淋巴结清扫作为肺癌手术的有机组成部分已成共识。

1.2 侵犯心脏大血管的局部晚期肺癌 2001年，周清华[2]报道外科治疗侵犯心脏大血管的局部晚期肺癌349例,其中肺动脉切除重建205例、部分左心房切除重建75例、上腔静脉切除重建65例、胸主动脉切除重建4例,手术死亡率仅0.6%,术后1、3、5、10 年生存率分别达79.36%、59.93%、33.14%和23.56%。其中肺切除合并肺动脉切除重建者的5年生存率为38.24%,上腔静脉切除重建者为29.67%,部分左心房切除重建者为31.23%,胸主动脉切除重建者为33.33%。说明肺切除及受侵心脏大血管切除重建能明显提高患者的生存率, 并改善预后。

1.3 侵犯大气道的局部晚期肺癌 通过隆突切除成形、支气管袖式成形,使过去一些不能手术的中央型肺癌变为可手术切除,或需行全肺切除的患者仅行肺叶切除,并达到同样的手术彻底性。虽然施行隆突手术的常为T4患者,但5年生存率可达30%-45%。国外有学者报道[3],通过支气管吻合重建、血管移植及替代，患者术后5年生存期超过30%。

1.4 体外循环技术 体外循环技术应用于局部晚期肺癌手术, 使原本常规方法不能切除的肺癌获得局部完全切除, 如肺癌侵及肺动脉干、左心房内巨大癌栓形成、肿瘤经上腔静脉侵入右心房等,以及部分隆突切除手术。

然而,外科手术也有一定的局限性。作为局部治疗，外科手术的目的在于最大限度地清除肺癌组织，但对可能存在的隐匿病变或微转移病变则无能为力。临床上，即使是IA肺癌患者，5年生存率也仅70%，仍未达到100%，其中20%术后出现复发转移[4]。近年来，分子生物学的迅猛发展给肺癌外科治疗带来全新理念，集中体现便是肺癌的分子分期[5]，分子分期是对传统TNM分期的有效补充，将对外科适应症的选择及综合治疗产生深远影响;可从分子水平确定肺癌外科治疗的根治性或姑息性，解释同一分期肺癌外科治疗疗效的异质性现象。

2 放射治疗

在NSCLC的治疗中，对局部病灶和远处转移都需要引起重视，因为这两方面都是NSCLC能否治愈的关键。对NSCLC的胸内病灶，外科手术治疗是首选，但是只限于早期患者。而对LANSCLC的治疗以放射治疗占主导地位，同时也可应用于术后治疗和对Ⅳ期病人的姑息性治疗。随着计算机技术在影像诊断和放疗领域中应用的进展，三维适形放疗(3DCRT)和调强放疗(IMRT)技术出现了。它们是建立在计算机技术在放疗过程应用的基础上，包括肿瘤、正常组织和器官的三维结构重建，同时包括放疗计划的制定、剂量计算、计划验证、放疗实施、过程记录、质量保证和质量控制等各个方面。所有这些技术使得放疗更加精确，而且放疗剂量可以更好地集中在肿瘤上，使肿瘤周围的正常组织耐受剂量降到最低，能够在不增加正常组织受量、不增加放疗并发症的情况下，实施剂量递增，从而得到更高的肿瘤局控率。3DCRT的基础是三维多野照射，每个照射野都聚焦在同一点也即肿瘤中心。通过放疗计划设计系统(TPS)，这些照射野经精确的设计，达到杀灭肿瘤和避免正常组织过高耐受量的目的。3DCRT适用于大多数不规则形状的凸形肿瘤，但对于外形极不规则的肿瘤，尤其是凹形肿瘤或与重要脏器紧密联系的肿瘤，3DCRT仍不能完全满足需要。在这些情况下，IMRT就是最好的选择。IMRT是在多野照射的基础上，根据肿瘤的情况，每个照射野给不均匀的剂量，通过调节剂量强度达到适形照射的要求。

但是，不管哪种方式，由于局部晚期NSCLC病期较晚，且周围有心脏、食管、脊髓等危及器官，以及正常肺组织的耐受剂量限制，用放疗难以提高照射剂量。主要的治疗毒副作用为放射性食管炎和放射性肺炎。

3 化学药物治疗

从分子水平及作用机制方面可将化疗药物分为四类:

3.1 直接破坏DNA的药物 ⑴铂类配合物:如顺铂、卡铂。此类药物利用铂类部分与DNA同一条链的碱基或两条链的碱基形成交叉联结。⑵烷化剂:如环磷酰胺(CTX)、马利兰等。这类药物可引起DNA分子内鸟嘌呤碱基N7或腺嘌呤N3分子的交联。⑶DNA嵌合类抗癌药:如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等。此类药物能插入DNA的双螺旋链，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶，从而抑制DNA、RNA的合成。

3.2 间接破坏DNA药物 ⑴影响核酸合成的药物，如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤等。⑵博莱霉素、丝裂霉素等，通过产生自由基引起碱基损伤和DNA链断裂。⑶鬼臼乙叉苷等，可抑制DNA拓扑异构酶，使DNA与酶蛋白结合形成的易解离复合物趋于稳定和僵化，从而使DNA链断裂。

3.3 有丝分裂抑制剂 如长春新碱、秋水仙碱等，可与微管蛋白结合，阻止微小管的装配。

3.4 蛋白质合成的抑制剂 嘌呤霉素可在核糖体水平干扰遗传信息的翻译，影响蛋白质的合成。

早期有关NSCLC新辅助治疗的临床研究主要针对Ⅲa期患者，一项于MD Anderson进行的研究非常经典[6]，该研究比较了Ⅲa期NSCLC患者随机接受CTX、VP-16联合顺铂方案化疗3周期与仅接受手术治疗的生存情况，结果新辅助化疗组患者生存期明显优于单独手术组，新辅助化疗组3年和5年生存率分别为43%和36%，而单独手术组只有19%和15%。近年来，新辅助化疗主要选择含铂的两药联合治疗方案，SWOG9900[7]是一项有关新辅助化疗的Ⅲ期临床研究，335例NSCLC患者随机分为两组，一组接受紫杉醇联合含铂方案新辅助化疗，另一组仅接受手术治疗，此试验在进行过程中由于多项其它相关研究结果显示新辅助治疗的明显生存优势而提前终止，初步分析结果验证了新辅助治疗的优势。

4 放/化疗综合治疗

放疗/化疗综合治疗是目前被广泛接受的LANSCLC的治疗模式。根据随机对照临床研究(RCT)和Meta分析结果,证明LANSCLC放疗/化疗综合治疗优于单纯放射治疗,而在放疗与化疗结合的形式上可分为序贯化、放综合治疗和同步化、放综合治疗两种。比较两种治疗模式,同步化、放综合治疗则显示出在疗效方面优于序贯治疗,但同时带来治疗并发症的增加[8-10]。对同时化放疗的接受主要基于RTOG9410的结果[11]，RTOG9410将611例不能手术切除的Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC随机分为3组:(1)序贯化疗放射治疗(SEQ):顺铂100 mg/m2,第1、29天,长春花碱5mg/m2,每周1次,连用5周,放射治疗在第50天开始,60Gy/30次,每周5次。(2)同时化疗放射治疗(CON-QD):化疗和放射治疗方案和剂量同,放射治疗在治疗的第1天开始。(3)同时化疗+超分割放射治疗(CON-BID):顺铂50mg/m2,第1、8、29、36天,VP-16 50mg Bid,第1、2周和第5、6周,放射治疗在治疗的第1天开始,总量69.16Gy,11.2Gy Bid。结果:中位生存期分别为14.16、17.10、15.16个月，4年生存率分别为12%、21%和17%。非血液系统毒性反应，同时化放疗组高于序贯化放疗组，三组急性和晚期非血液系统毒性分别为30%、48%、62%和14%、15%、16%。该研究结果显示CON-BID并不优于CON-QD,且前者急性和晚期毒性均大于后者。

结合2011年NCCN指南:不能手术的ⅢA期及ⅢB期NSCLC都以同步放化疗为主要治疗手段。综合以上，同步放化疗已成为LANSCLC的标准治疗模式。

2012年的ASCO会议提出，同步放化疗后的巩固化疗不能使LANSCLC患者受益。在PubMed上系统检索了从1995年1月1日至2011年11月31日之间的相关Ⅱ/Ⅲ期的临床试验，这些试验都是评价接受同步放化疗治疗的LANSCLC患者生存的研究，收集每个研究中相关数据，包括中位生存期和相应的95%可信区间，并进行汇总。结论:同步放化疗后的巩固化疗不能使LANSCLC患者受益。

晚期NSCLC老年患者联合放化疗优于单纯放疗，这是一项随机、对照的3期临床试验。纳入受试者为不能手术的Ⅲ期NSCLC患者，年龄大于70岁。受试者被随机纳入到放化疗组(60Gy+小剂量的卡铂30mg/m2)和单纯放疗组。分层因素:东部肿瘤协作组(ECOG)，分期(ⅢA或ⅢB期)和受试者来源机构。主要终点为总生存率，并根据ECOG评分、分期和受试者来源机构进行分层分析。放化疗组和单纯放疗组的中位生存期分别为22.4个月和16.9个月。

同步放化疗的主要优点在于:①放射治疗主要杀伤处于G2、M、G1期的癌细胞，而化疗可作用于各期癌细胞，两者联用可互补;②在放疗的同时进行化疗，能杀伤全身微小转移病灶，达到延长生存期的目的[11];③化疗后肿瘤缩小，局部血供改善，乏氧细胞减少，增强放射治疗敏感性，同步放化疗能干扰肿瘤细胞放射治疗后的亚致死损伤后DNA修复[12];④与放化疗分步进行相比，同步放化疗使总的疗程缩短，从而提高生活质量。

虽然同步放化疗与序贯放化疗相比，同步放化疗能提高局部控制率和生存率,但急性反应增加。

5 关于LANSCLC化疗方案的选择

在同期化疗的方案中多含有铂类药物。一项随机Ⅱ期临床试验CALGB9431对第3代化疗新药联合顺铂的化疗方案在不可切除的Ⅲ期NCSLC中的作用进行了研究，试验组175人，随机分为3组，分别接受吉西他滨＋顺铂、紫杉醇＋顺铂、长春瑞滨＋顺铂的化疗方案。结果:3组的有效率接近，分别为40%、33%和44%，全组中位生存期为17个月，超过了CALGB 以往的临床研究。故目前推荐使用的药物为第3代药物加铂类。

培美曲塞和卡铂或顺铂联合同步放化疗后，以培美曲塞巩固治疗预后良好的不可手术ⅢA/ⅢB期NSCLC患者的II期研究，分析中位生存期、疗效及毒性。结果显示:培美曲塞联合顺铂或卡铂同步放化疗治疗局部晚期NSCLC耐受性好，容易接受。培美曲塞联合顺铂的有效性较优越，培美曲塞能安全用于同步放化疗后的巩固治疗。

IPASS随机对照Ⅲ期研究对吉非替尼与紫杉醇+顺铂方案一线治疗不吸烟或少吸烟肺腺癌亚洲患者的疗效，显示吉非替尼较TC方案显著改善PFS，尤其对EGFR突变者疗效好，而对于EGFR野生型几乎无作用[13]。其它研究还显示，GFR突变主要是由外显子19的一段核苷酸缺失和外显子21的点突变组成，以前者居多。EGFR外显子19的突变可使小分子TKI的疗效达到RR90%-100%、TTP12个月、OS34个月，外显子21的突变达到RR60%、TTP5个月、OS8个月[14、15]。贝伐单抗是一个重组的人源化IgG1单克隆抗体，可与血管内皮生长因子(VEGF)结合，阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面相互作用。比较重要的ECOG4599研究，将878名局部晚期NSCLC 患者在原来标准方案GP基础上加或不加贝伐单抗，随机分为2组，发现加贝伐单抗组与不加贝伐单抗组的中位生存期比为12.3:10.3个月(P=0.003)，PFS为6.2:4.5个月(P＜0.001)，RR为35%:15%(P＜0.001)[16]。此研究首次将晚期NSCLC的中位生存期提高到12个月以上。西妥昔单抗联合一线方案治疗NSCLC仍引人瞩目，FLEX[17]是继E4599研究后又一个单克隆抗体加化疗在NSCLC治疗中获益的研究，与单纯化疗的对照组相比，OS为11.3:10.1个 月(P=0.044)，RR为36%:29%(P=0.012)，PFS均为4.8个月，两组无差别。西妥昔单抗与吉非替尼不同，它不要求EGFR突变，只要有表达就行，因此，使用范围大大扩展。

2012年ASCO会议提出Lux-Lung3试验[18](阿法替尼一线治疗EGFR突变肺腺癌)，阿法替尼是第二代双重不可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，能同时抑制EGFR和HER-2两种受体。对于常见突变(Del19＋L858R)患者人群，阿法替尼较化疗显著延长PFS，分别为13.6:6.9个月(P＜0.001)，并降低53%的进展风险。安全性与既往阿法替尼研究一致，最常见的不良事件为腹泻与皮疹，容易控制，且治疗中断率较低。Lux-Lung3是迄今规模最大的首次以培美曲塞联合顺铂作为对照组，阿法替尼治疗EGFR突变肺癌的全球前瞻性研究，结果证明了阿法替尼一线治疗EGFR突变的肺腺癌患者能显著延长PFS，延缓了肺癌相关症状恶化，并提高生活质量。

目前，克唑替尼加入一线治疗行列,2012年版NCCN指南推荐:对于ALK阳性的NSCLC患者，一线治疗可选择克唑替尼。近年来，EML4-ALK已成为靶向治疗研究的新宠。在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中，EML4-ALK融合的机率高，且与ALK阴性的NSCLC患者相比，ALK阳性患者年龄较轻，但预后较差。克唑替尼是ALK和C-MET基因或其变异体的双重阻断剂。2011年8月，美国FDA批准克唑替尼用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗。克唑替尼是否可用于二线治疗，目前一项正在进行的随机Ⅲ期临床研究(PROFILE1007)对克唑替尼与其它二线治疗方案进行了比较，我们也期待结果的发表。克唑替尼加入一线治疗无疑是NSCLC患者靶向治疗的一项重大突破，但是尽管有效率比较高(＞80%)，但克唑替尼治疗有效的患者通常在用药1年后就会发生耐药，所以，探明克唑替尼耐药机制及如何克服耐药仍有待进一步研究探索。

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(综述讲座栏目编辑:张玉亭)

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2013-07-03)

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