整合素α5β1在胃癌中的研究进展

马卫军，齐洁敏，李 桃

(承德医学院，河北承德 067000)

肿瘤严重危害着我国人民的生命与健康,近20年来，肿瘤的发病率和死亡率逐渐上升,而发病年龄下降,死亡率在整个疾病谱中占第2位,仅次于心脑血管疾病，在恶性肿瘤中，胃癌的发病率和死亡率一直居首位[1]。迄今为止，肿瘤病因还不完全清楚,局部浸润和远处转移所造成的治疗上的困难更是困扰国内外学者的一大难题。随着人们对它在分子、基因水平上的深入研究,逐渐发现作用在细胞之间的黏附分子在肿瘤的各个阶段中发挥着作用,其中整合素α5β1在肿瘤的生成、浸润、转移及肿瘤血管的生成过程中发挥的作用引起了研究者高度重视。

1 整合素α5β1的结构和功能

整合素(integrin)最早由Richand于1987年提出，是广泛存在于细胞表面的一类细胞黏附分子，主要介导细胞之间、细胞与细胞外基质(extracellular matrix，ECM)间的黏附，在胚胎发育、细胞分化、组织修复、凝血等方面起重要作用。整合素分子都是由α和β两条靠非共价键连接形成的异源双体跨膜糖蛋白[2]。至今已证明，存在9种β亚基、18种α亚基及它们通过非共价连接形成的至少24 种成员的整合素家族[3-4]。α亚基和β亚基均由氨基末端的胞外区、疏水跨膜区和羧基末端胞内区组成(只有β4亚基有长的胞内区)。由α和β亚单位的胞外区组成球状头部是整合素分子的胞外配体结合部位，α亚基与配体的识别有关，β亚基则将信号传导至细胞骨架。跨膜区形成了整合素分子的柄状部分，胞内区与细胞骨架相连。

整合素α5β1是由α5和β1两亚基结合而成的异二聚体，α5亚基基因位于12号染色体12q11，β1亚基基因位于10号染色体10p11.2，在合成时由各自转录mRNA翻译为α5亚基和β1亚基后，再组装为整合素α5β1。整合素α5β1可与ECM的主要组成成分纤维结合蛋白(fibronectin，FN)结构中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Oly-Asp，RGD)序列结合。细胞表面的α5β1与配体FN结合后，将胞内细胞骨架成分定位于局部的黏着位点，并引起一系列胞内信号转导，影响细胞运动等生物学功能，从而在肿瘤的发生、发展和转移中发挥作用[5]。

2 整合素α5β1在恶性肿瘤中的表达

在许多恶性肿瘤组织中均可发现整合素α5β1的异常。Arboleda等[6]发现，整合素α5β1蛋白表达的上调可增加癌细胞的侵袭性。整合素α5β1在肝癌、肺癌、肠癌等肿瘤细胞中都有表达，其蛋白表达水平或极性分布，随着肿瘤的发生、发展而变化，这可能与肿瘤的细胞起源、恶性程度和α5β1作用的多样性相关。方新初等[7]发现，转染α5β1基因的肝癌细胞呈现α5β1整合蛋白过度表达，显著增加了其对Fn/Ln的黏附能力及其向ECM迁移的能力。Gong等[8]在体外研究发现，整合蛋白α5β1过度表达的大肠癌细胞，其侵袭和转移能力显著增强，且呈现高度恶性表型。Han等[9]研究显示，α5β1激活了与细胞存活和细胞周期生长相关的信号通路，从而促进了非小细胞肺癌(NSCLC)细胞的生长及增殖。韦德英等[10]发现，人卵巢癌SKOV3细胞高转移亚克隆SKOV3-S1细胞中整合素α5β1为高表达。也有研究发现[11]，整合蛋白α5β1在胃癌组织中的表达呈上调趋势，且主要与其侵袭和转移有关。此外，整合素α5β1与乳腺癌、神经母细胞瘤、黑素瘤等的发生、发展、转移也存在相关性。

3 整合素α5β1与胃癌浸润转移

3.1 整合素α5β1与信号转导 整合素的胞外区与ECM相连，胞内区则与细胞骨架相接，形成焦点黏附物，并介导细胞内外信号的传递。ECM-整合素-细胞骨架蛋白所构成的焦点黏附物是整合素信号转导的结构基础，许多信号蛋白通过与焦点黏附物结合，在整合素介导的信号转导中发挥作用。整合素α5β1可通过两条途径传递信号:一条是由内向外的信号转导，细胞内的信号调节整合素与其配体的亲和力和活性状态;另一条途径是由外向内的信号转导，整合素与其配体结合后向细胞内传递信号。整合素α5β1通过引起一系列胞内信号转导，影响细胞运动等生物学功能，从而在肿瘤的发生、发展和转移中发挥作用。

3.2 整合素α5β1与黏附 整合素的黏附功能决定了其在肿瘤侵袭转移中不可替代的地位。首先，整合素使胃癌同质性黏附下降。同质性黏附是指同种细胞与细胞之间的黏附,主要由存在于表面的黏附分子(CAM)所介导。同质性黏附下降促使肿瘤细胞易于从瘤体上脱落。其次，整合素使胃癌异质性黏附增强。异质性黏附是指肿瘤细胞与宿主非肿瘤细胞之间的黏附。肿瘤细胞一旦离开母体，侵袭到基底膜就遇到基质和宿主细胞，异质黏附在这个过程中占主要地位，整合素α5β1可与基质中的纤维黏连蛋白结合，因此，在肿瘤细胞的异质黏附中起关键作用。有研究显示，整合蛋白αVβ3和αVβ5在人胃癌组织中的表达阳性率分别为32%和37%，且均与胃癌浆膜浸润相关，而整合蛋白α5β1在人胃癌组织中的表达及意义的研究不多。

3.3 整合素α5β1与凋亡 整合素α5β1介导的细胞凋亡在调控肿瘤细胞的凋亡过程中发挥着重要作用,细胞凋亡是细胞的主动死亡过程，凋亡信号的启动机制丧失是肿瘤形成的关键。研究发现[12]，抑癌基因 p16诱导肿瘤细胞凋亡的机制是通过下调整合素α5β1的表达，抑制依赖细胞周期蛋白激酶复合物的活性，以及完成G1期所必需基质的磷酸化。

3.4 整合素α5β1与血管生成 血管生成是肿瘤生长、浸润和转移过程中最重要的一个环节。几乎所有的βl亚族整合素在血管内皮细胞均有表达。在肿瘤血管发生时，伴随着内皮细胞整合素α5β1表达上调，整合素α5β1在新生血管内皮细胞中表达增强。Kim等[13]发现，整合素α5β1与其配体纤维黏连蛋白结合可上调血管的生长，导致肿瘤的生长。用整合素α5β1抑制剂能抑制肿瘤血管生成，导致在动物模型中的人肿瘤细胞退化，这说明了整合素α5β1与肿瘤血管生成和转移密切相关。

3.5 整合素α5β1与侵袭 基质金属蛋白酶(matrix metallo-proteinase，MMP)能降解血管基底膜和内皮细胞外基质,使内皮细胞从血管壁上脱落,形成新生血管,促进肿瘤生长、浸润与转移,整合素α5β1通过参与调节MMP的分泌和活化，促进肿瘤侵袭转移[14]。

4 小结与展望

胃癌是我国最常见、发病率和死亡率较高的腹腔恶性肿瘤，早期难以发现，多数病人在就诊时已为进展期，患者生活质量及预后很差，寻找并鉴定有效的胃癌早期诊断的标志物和与胃癌浸润、转移相关指标具有重要的现实意义。肿瘤浸润、转移是一个多步骤、多因素参与的极其复杂的过程，找到特异性作用途径来抑制转移,或者切断其作用机制中的某个环节,将有可能有效阻止并控制肿瘤的浸润和转移。整合素α5β1介导细胞与基质、细胞与细胞相互作用，通过不同的机制参与肿瘤的整个发生、发展、浸润、转移及凋亡的过程。深入研究α5β1在胃癌中的表达与功能，有助于进一步认识胃癌浸润转移的分子机制，且有可能为胃癌的诊断和预后判断提供新的指标。

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