结直肠癌新辅助治疗进展

张 雷 综述，傅仲学 审校

（重庆医科大学附属第一医院胃肠外科 400016）

结直肠癌是世界上第3大肿瘤，在美国，其癌症相关死亡率在恶性肿瘤中位居第3位。在我国，近几年的结直肠癌在恶性肿瘤发病和死亡构成中分别占10.56%和7.80%，居第3位和第5位。在结直肠癌发病和死亡的部位构成中，以结肠癌和直肠癌为主，结肠癌略高于直肠癌，肛门癌所占比例仅为1%。其中男性高于女性，性别比为1.17∶1.00［1］。尽管结直肠癌的发病率如此之高，但在结直肠癌的治疗方面也取得了巨大的进展。手术方面全直肠系膜切除（TME）的实施，极大地降低了患者的直肠癌局部复发率，已成为直肠癌的标准手术方式。2008年，提出了全结肠系膜切除（CME）并论证可以大大降低结肠癌局部复发率。化疗方面，有多种化疗药物，并改进了化疗方案。单克隆抗体等分子靶向药物的出现，给结直肠癌的治疗带来了新的方式。现今国际上开始出现并提倡新辅助治疗等多种治疗方法的综合治疗，大大提高了结直肠癌患者的生存率。

新辅助治疗，即术前治疗，是在明确的局部治疗前的细胞减量治疗，包括术前的化疗或术前的化疗加放疗。主要为了减小原发肿瘤，以获得成功的手术或相对缩小手术范围并使不可切除的病症变得可切除。NCCN指南2011版指出：任何T，N1-2及T3，N0及T4和（或）局部不可切除直肠癌需进行新辅助放化疗。对于结肠癌，指南认为对于单纯性肝、肺转移的患者，推荐接受新辅助治疗。新辅助治疗包括辅助放疗、辅助化疗及辅助放化疗等方式。

1 新辅助放疗

1997年瑞典一项直肠癌大型随机对照试验第一次证明了术前的小剂量短程放疗有助于提高生存率［2］。而且随后的一系列研究也表明了术前给予放疗有助于降低结直肠癌的原位复发率［3-4］。这些研究奠定了新辅助治疗的地位。NSBP R-03试验把267例直肠癌患者随机分为新辅助治疗组及辅助放化疗组，结果5年总体生存率新辅助治疗组为74.7%，辅助放化疗组为65.5%（P=0.65）［5］。2001年结直肠癌协作组对22个随机对照试验结果进行Meta分析，对比了在直肠癌治疗中术前及术后有或者没有放疗的结果［6］，同时Camma等［7］也发表了类似的Meta分析，主要对5年总体病死率、癌症相关病死率及原位复发率进行研究。其结果表明实施术前放疗效果远优于术后放疗，同时也有其他相关试验证实这一结果［8］。

2 新辅助化疗

目前用于新辅助化疗的药物主要有5-Fu、奥沙利铂、伊立替康等药物。

5-Fu主要作用原理是通过抑制胸腺嘧啶合成酶抑制肿瘤细胞DNA合成，醛氢叶酸可加强其作用。持续静脉注射5-Fu已经成为直肠癌术前化疗的标准用药方式。卡培他滨是5-Fu的前体药物，口服吸收后在体内转化为氟尿嘧啶。欧洲两个随机对照试验证实卡培他滨在新辅助治疗中的疗效与静脉注射5-Fu相同［9-10］。而且卡培他滨在药物的不良反应上较5-Fu有一定优势。而且有文章认为卡培他滨化疗期间使用胸腺肽α1能改善化疗药物的部分不良反应［11］。

奥沙利铂在结直肠癌术后化疗中占有重要地位。它是铂的第3代衍生物，可以诱导结肠癌细胞的凋亡，并与5-Fu有协同作用。在朱艳虹等［12］的研究中，使用放疗联合奥沙利铂与卡培他滨治疗晚期直肠癌，19.7%的患者达到病理完全缓解，R0切除率达到100%。同时，奥沙利铂可以作为放疗的增敏剂［13］。但目前有试验表明，新辅助治疗中使用氟尿嘧啶单药化疗联合放疗，和使用氟尿嘧啶联合奥沙利铂联合放疗的疗效并无明显差异，而后者不良反应更大。因而得出结论，认为奥沙利铂的治疗不适合与放疗同步进行［14］。

伊立替康是一种通过抑制拓扑异构酶发挥作用从而导致肿瘤细胞碎裂死亡。伊立替康在治疗对常规含奥沙利铂方案化疗失败的晚期转移性结直肠癌疗效较好，不良反应轻微，该方案总有效率（CR＋PR）为37.5%（12／32）［15］。虽然伊立替康在术后结直肠癌化疗中有大量研究，但作为术前辅助治疗的研究并不多见。有研究显示伊立替康用于术前化疗与奥沙利铂的治疗效果很接近，Pozzo等［16］使用伊立替康／5-Fu／Lv对40例不可手术患者进行化疗，最终有13例（32.5%）获得完全手术切除，而有效率为47.5%。但是伊立替康作为新辅助化疗目前仍然缺乏大样本观察。

近年来，出现了西妥昔单抗及贝伐单抗等分子靶向药物，并出现了分子靶向药物为基础的化疗方案并在临床实践中获得了较好的结果。在应用西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的研究中缓解率为28.85%［17］。而贝伐单抗联合IFL方案（伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙）治疗进展期结直肠癌的有效率可达到40.0%［18］。在Van Cutsem等［19］使用西妥昔单抗联合伊立替康的随机对照试验中，手术可切除率联合西妥昔单抗的方案较传统方案提高两倍以上。NCCN指南2011版中明确指出贝伐单抗和西妥昔单抗可用于晚期及转移性结肠癌的一线化疗。

在中医药发展的今天，中药制剂也加入了抗肿瘤药物的行列，在提高患者自身免疫力，并减轻化疗的不良反应方面有显著作用。中医药联合化疗可延长Ⅲ期大肠癌根治术后的无病生存期［20］。朱旭东［21］用中药方剂治疗中晚期结直肠癌，总有效率为30.6%。有研究表明化疗时联合使用艾迪注射液能有效减少化疗相关血液学毒性，其作用与活性成分去甲斑蝥素、黄芪多糖有关［22］。艾迪注射液还可通过调节细胞免疫功能来改善晚期肿瘤患者生存时间［23］。

3 新辅助治疗的方案

结肠癌与直肠癌的新辅助治疗适应证并不一样。NCCN指南2011版指出，晚期结肠癌伴有单纯肝或者肺转移的才考虑用新辅助治疗，并推荐使用FOLFIRI／FOLFOX／CapeOx±贝伐单抗或使用FOLFIRI／FOLFOX方案±西妥昔单抗或帕尼单抗。而任何T，N1-2及T3，N0及T4和（或）局部不可切除直肠癌需进行新辅助放化疗，并推荐使用5-Fu持续注射联合放疗（首选）或5-Fu、Lv联合放疗或卡培他滨联合放疗，但并不推荐联合化疗或单独放疗。

放疗在国际上尚没有统一的标准方案。在美国多使用长程放疗，即总剂量45.0～50.4Gy，25～28次分割，共进行5周。在部分欧洲国家使用短程放疗方案：总剂量25Gy，5次分割，1周，放疗后1周内手术。我国抗癌协会大肠癌专业委员会推荐术前放疗使用20～25Gy／2～5周，放疗后3～4周手术［24］。目前不同新辅助治疗方案的优劣还需要进一步的研究。

在结直肠肿瘤日益高发的环境下，新的治疗方法不断出现。新辅助治疗的快速进展，是的部分不可切除的肿瘤变为可切除肿瘤，使可切除肿瘤缩小了切除范围，进一步完善了结直肠癌的治疗体系，提高了肿瘤患者的生存率，并提高了患者的生存质量。而新辅助治疗在如何设计治疗方案，如何减轻放化疗的不良反应，及新辅助治疗后的手术时机上还需要进一步的研究。

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