两种天然异戊烯基黄烷酮的全合成*

郭冬冬，杨金会，梁西周，落俊山，黄文倩

(1.宁夏大学天然气转化国家重点实验室培育基地，宁夏银川 750021;2.南京先声东元制药有限公司，江苏南京 211800)

黄烷酮在植物中广泛存在，其中大部分均具有广泛的生理和药理活性［1～4］。其中异戊烯基黄烷酮在黄酮类化合物的研究中占有重要地位，由于异戊烯基的存在，常常使其具有显著的生理及药理活性［5］。

(±)-5，3'-二羟基-7，8-(2，2-二甲基吡喃)-4'-甲氧基黄烷酮(1)是英国科学家 B.Md.Mukhlesur Rahman等［6］于 2001 年从植物象橘(Feronia limonia)的茎杆中提取分离得到的一种新的苯并吡喃型黄烷酮，有很好的抗菌活性。(± )-5，7，3'-三羟基-4'-甲氧基-8-异戊烯基-黄烷酮(2)是美国科学家 Muhammad Ali Versiani等［7］于2011年从Macaranga conifera中提取分离得到的一种新的异戊烯基黄烷酮天然产物，其抑制ABCG2 的 IC50值为6.6 μM。

本课题组一直关注异戊烯基黄酮类化合物的研究，并合成了一些天然产物［8～11］。作为这一工作的继续，本文以3-甲氧甲氧基-4-甲氧基苯甲醛(5)和 2，4，6-三羟基-3-异戊烯基苯乙酮(3)为原料，经烷基化和缩合反应合成了新化合物2'-羟基-4-甲氧基-3，4'，6'-三甲氧甲氧基-3'-异戊烯基査尓酮(6);6经环合反应合成了新化合物(±)-5，7，3'-三甲氧甲氧基-4'-甲氧基-8-异戊烯基黄烷酮(7);7经脱保护和环合反应实现了1和2的全合成(Scheme 1)，总收率分别为11.6%和10.5%，其中1为首次合成，其结构经1H NMR，IR和MS表征。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-5型熔点仪(温度未校正);Bruker AM-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);FT-IR 8430S型红外光谱仪(KBr压片);Thermo LTQ-XL型质谱仪。

3［13］和 5［12，16］按文献方法合成［3:淡黄色固体，收率34.9%，m.p.166 ℃ ～167 ℃;1H NMR(DMSO)δ:1.69(s，3H，CH3)，1.61(s，3H，CH3)，2.56(s，3H，COCH3)，3.09(d，J=6.8 Hz，2H，CH2)，5.14(t，J=6.8 Hz，1H，CH=)，6.01(s，1H，ArH)，10.51(s，1H，OH)，10.28(s，1H，OH)，14.03(s，1H，OH);IR ν:3 417，3 321，1 629，1 434，1 284，1 072，817 cm-1。5:无色油状液体，收率 96%;1H NMR δ:3.88(s，3H，OCH3)，3.44(s，3H，OCH3)，5.20(s，2H，OCH2O)，6.93(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.46(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.58(s，1H，ArH)，9.76(s，1H，COH);IR ν:2 956，1 697，1 267，1 000，811 cm-1］;300目 ～400目和 GF254硅胶，青岛海洋化工厂;其余所用试剂均为分析纯，其中丙酮用前经除水处理。

1.2 合成

(1)2-羟基-4，6-二甲氧甲氧基-3-异戊烯基苯乙酮(4)的合成［13］

在反应瓶中加入3 578 mg(2.5 mmol)和丙酮10 mL，搅拌使其溶解;剧烈搅拌下加入无水碳酸钾910 mg(6.6 mmol)，回流反应 10 min;用注射器缓慢滴加氯甲基甲基醚(MOMCl)0.58 mL(6.0 mmol)，滴毕，回流反应2 h。减压蒸除溶剂，残余物加水溶解，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有机相，依次用蒸馏、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1］纯化得淡绿色液体 5 675 mg，收率 85%;1H NMR δ:1.77(s，3H，CH3)，1.65(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，COCH3)，3.30(d，J=6.8 Hz，2H，CH2)，3.47(s，3H，OCH3)，3.50(s，3H，OCH3)，5.19(m，1H，CH=)，5.23(s，2H，OCH2O)，5.24(s，2H，OCH2O)，6.38(s，1H，ArH)，13.82(s，1H，OH);IR ν:3 425，2 952，1 623，1 419，1 272，1 120，892 cm-1。

(2)6 的合成［14］

在反应瓶中加入5 423 mg(2.2 mmol)，4 610 mg(1.8 mmol)和乙醇9 mL，搅拌下于0℃缓慢滴0℃混合液［氢氧化钾5.6 g(100 mmol)+水5.4 mL+乙醇8 mL］，氮气保护下于0℃反应1 h;于室温反应24 h。倒入冰水中，用3 mol·L-1盐酸调至pH＜2，用二氯甲烷(3×7 mL)萃取，合并有机相，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=5∶1)纯化得桔红色固体6 630 mg，收率85%，m.p.112 ℃ ～ 114 ℃;1H NMR δ:1.67(s，3H，CH3)，1.79(s，3H，CH3)，3.33(d，J=7.2 Hz，2H，CH2)，3.48(s，3H，OCH3)，3.53(s，3H，OCH3)，3.58(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，5.22(m，1H，CH=)，5.24(s，2H，OCH2O)，5.26(s，2H，OCH2O)，5.28(s，2H，OCH2O)，6.41(s，1H，ArH)，6.91(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.22(dd，J=2.0 Hz，8.4 Hz，1H，ArH)，7.51(d，J=2.0 Hz，1H，ArH)，7.74(d，J=15.6 Hz，1H，βCH=)，7.83(d，J=15.6 Hz，1H，αCH=)，13.91(s，1H，OH);IR ν:3 566，3 162，2 952，2 360，1 357，1 182，1 510，1 264，1 075，971 cm-1;MSm/z:501{［M -1］+}。

(3)7 的合成［14］

在反应瓶中加入6 502 mg(1.0 mmol)和乙醇16.0 mL，搅拌使其溶解;加入无水醋酸钠410 mg(5 mmol)和五滴水，回流反应25 h。冷却至室温，加少量水，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有机相，依次用蒸馏、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=3∶1)纯化得淡黄色黏稠液体 7 414 mg，收率82.6%;1H NMR δ:1.64(s，6H，CH3)，2.79(dd，J=3.2 Hz，16.4 Hz，1H，3-Hβ)，2.99(dd，J=12.8 Hz，16.8 Hz，1H，3-Hα)，3.30(d，J=6.4 Hz，2H，CH2)，3.47(s，3H，OCH3)，3.52(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，4'-OCH3)，5.19(m，1H，=CH)，5.23(s，2H，CH2O)，5.24(s，2H，CH2O)，5.25(s，2H，CH2O)，5.33(dd，J=2.8 Hz，12.8 Hz，1H，2-H)，6.56(s，1H，ArH)，6.92(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.07(dd，J=2.0 Hz，8.4Hz，1H，ArH)，7.28(d，J=2.0 Hz，1H，ArH);IR ν:3 775，3 545，3 105，2 926，2 468，2 360，1 516，1 600，1 547，1 413，1 154，695 cm-1;MSm/z:501{［M -1］+}。

(4)2的合成

在反应瓶中加入7 104 mg(0.2 mmol)和甲醇4 mL，搅拌均匀;加对甲苯磺酸(PTSA)114 mg(0.6 mmol)，于室温反应36 h(TLC检测)。加水5 mL，用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并有机相，依次水、饱和食盐洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析［洗脱剂:B=V(石油醚)∶V(丙酮)=3∶1］纯化得白色粉末2 43 mg，收率58.0%，m.p.158 ℃ ～162 ℃;1H NMR(氘代甲醇)δ:1.58(s，3H，CH3)，1.61(s，3H，CH3)，2.70(dd，J=3.2 Hz，16.8 Hz，1H，3-Hβ)，3.02(dd，J=12.8 Hz，16.8 Hz，1H，3-Hα)，3.15(dd，J=7.0 Hz，14.0，1H，1″-H)，3.20(d，J=7.6 Hz，14.4 Hz，1H，1″-H)，3.86(s，3H，OCH3)，5.13(m，1H， =CH)，5.28(dd，J=3.2 Hz，12.4 Hz，1H，2-H)，5.92(s，1H，ArH)，6.90(dd，J=2.0 Hz，8.4 Hz，1H，ArH)，6.93(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.96(d，J=2.0 Hz，1H，ArH);13C NMR(氘代甲醇)δ:198.0(C4)，166.1(C5)，163.1(C7)，161.5(C8a)，149.3(C4')，147.8(C3')，133.5(C1')，131.7(C3″)，123.9(C2″)，118.9(C6')，114.6(C2')，112.5(C5')，109.1(C8)，103.4(C4a)，96.4(C6)，80.1(C2)，56.5(C4'-OMe)，44.0(C3)，26.0(C5″)，22.5(C1″)，17.9(C4″);IR ν:3 009，3 474，3 092，2 917，2 642，2 509，1 864，1 623，1 548，1 269，1 205，1 079，1 042，905，808，764，736 cm-1;MSm/z:369{［M -1］+}。

(5)1的合成

在反应瓶中加入2 37 mg(0.1 mmol)和甲苯2 mL，搅拌使其溶解;加入二氯二腈基苯醌(DDQ)23 mg(0.1 mmol)，回流反应 5 min(TLC跟踪)。加少量水，用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取，合并有机相，依次用蒸馏、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:B=4∶1)纯化得黄色固体1 33 mg，收率90.5%;1H NMR δ:1.42(s，3H，CH3)，1.46(s，3H，CH3)，2.80(dd，J=17.0 Hz，3.0 Hz，1H，3-H)，3.05(dd，J=13.2 Hz，17.2 Hz，1H，3-H)，3.93(s，3H，4'-OCH3)，5.33(dd，J=2.4 Hz，12.8 Hz，1H，2-H)，5.46(d，J=10 Hz，1H，5″-H)，5.99(d，J=0.4 Hz，1H，6-H)，6.54(dd，J=10 Hz，0.4 Hz，1H，4″-H)，6.89(d，J=8.0 Hz，1H，5'-H)，6.93(dd，J=2.0 Hz，8.4 Hz，1H，5'-H)，7.06(d，J=2.0 Hz，1H，2'-H)，12.07(s，1H，5-OH);13C NMR δ:196.0(C4)，163.9(C5)，162.4(C7)，156.9(C9)，147.0(C4')，146.0(C3')，131.8(C1')，126.6(C3″)，118.3(C2')，115.8(C4″)，112.8(C5')，110.7(C6')，103.0(C10)，102.1(C8)，97.7(C6)，78.9(C2)，78.3(C6″)，56.2(C4'-OMe)，43.3(C3)，28.7，28.4(C6″-Me);IR ν:2 917，1 708，1 628，1 510，1 362，1 215，523 cm-1;EI-MSm/z(%):368(21)，353(56)，337(4)，217(4)，203(100)，135(22)，77(22);HR-MS:Calcd for C21H20O6［M+］368.126 0，found 368.125 8。波谱数据与文献［6］值一致。

2 结果与讨论

2.1 合成

脱除MOM 保护基，常常使用3 mol·L-1盐酸在甲醇中回流脱除。本文在7的合成中，采用3 mol·L-1盐酸在甲醇中回流脱除，效果不好，估计由于HCl酸性太强，脱除MOM保护基后羟基随即和邻位的乙戊烯基发生环合。实验中改用PTSA在甲醇中反应，以58.0%的收率得2。

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