化学生物学实验课程体系的建立*

王骊丽 申烨华 杨科武

(西北大学化学与材料科学学院 陕西西安710069)

化学生物学(chemical biology)是20世纪90年代后期发展起来的化学与生物学交叉的前沿学科，其内容涉及化学与生物学的各个学科，如生物有机化学、生物无机化学、药物化学、生物化学、分子生物学、细胞生物学、生物物理表征及计算化学等。

自化学生物学这一新兴学科诞生以来，国际上一些一流大学及研究部门相继开展了化学生物学领域的研究，相应的学术刊物如ACS Chemical Biology、Nature Chemical Biology及BMC Chemical Biology等相继创刊。为顺应这一学科发展的趋势，国内一些综合性大学也在化学专业的基础上设置了化学生物学专业。我们在教学中，借鉴了兄弟院校的经验，并选择化学生物学工作者编写的教材，为各个化学专业的本科生开设了化学生物学基础课程，以使学生对化学生物学有较深入的了解。该课程目前面临的主要问题是如何建设相应的化学生物学实验课程。

1 化学生物学专业课程的现状

化学生物学是化学与生命科学交叉的一个重要发展方向，是一个充满活力和应用前景的研究领域。生命科学领域研究的不断深入，使人们能在分子水平上认识生命的过程;换言之，就是从化学的角度更加深入地理解和解释更多的生命现象［1］。

一方面，以生物有机化学、生物无机化学、生物分析化学、生物结构化学为分支的化学学科，与分子生物学、细胞生物学以及神经科学等相关生物学科的发展，使人类发现并阐明了许多基因以及相应的蛋白质的结构，并逐步了解其相应的功能，对其功能的研究也逐步由静态水平发展到动态水平，从对结果的研究发展到对过程的研究，由对个体现象的研究发展到对群体现象的研究。这些研究工作给化学家提供了新的机遇和挑战［2］。

另一方面，随着化学合成技术、化合物分离手段和化学分子结构解析技术的发展，以及分子识别、分子间相互作用的理论和研究的进展，使人们对于小分子化合物如何与生物大分子相互作用的认识也达到了前所未有的高度。正如马林教授和古练权教授在《化学生物学导论》一书的绪论中强调的“化学生物学的核心内容是如何利用化学合成的现代技术、化合物分离手段和化学分子结构解析技术获得各种各样的化学物质(包括无机物、有机物和高分子物质)……”［3］;因此，化学生物学是一门内容非常丰富、范围十分广泛的新兴研究领域。

2 化学生物学实验课程的定位

近年来，化学生物学研究的基本问题主要集中于生物大分子(蛋白质、核酸、多糖)与小分子的相互识别、作用以及酶、模拟酶催化的有机合成与生物转化的研究。化学生物学被定义为“发展和应用化学手段研究生命现象”［4］。化学生物学突出了化学学科在化学与生命科学结合中的重要作用，并强调了化学在为生命科学的发展做出贡献的同时也为化学学科本身提供了更大的发展空间。我们的目标是让学生能够利用化学的理论、方法和手段，对生命过程中的各种分子间作用机制进行研究，这就要求该课程的建设必须紧紧围绕学科的发展进行。

在国内，北京大学和厦门大学已为本科生开设了化学生物学课程，我校也将化学生物学课程作为化学专业本科生课程进行开设。显然，除了化学生物学专业基础课程外，还应该开设相应的实验课程。如前所述，化学生物学实验课程不同于其他化学专业基础实验课程，而应是在其他化学学科实验课程之上有一个飞跃。基于此，我们将化学生物学实验课程定位为创新实验课程，旨在对本科生进行创新能力的培养和创造思维的训练。该课程不但要求学生熟悉和掌握化学生物学基本常用的实验技术，还要求具有较强的动手能力。

3 化学生物学实验教材内容

对化学专业的学生而言，化学生物学是一门全新的学科，涉及生物学、药学及医学等多学科的基础知识。在没有对应的实验教材的情况下，我们采用集中兄弟院校和本学院教师科研工作的方式，收集了能反映化学生物学学科发展方向的一些成熟科研课题，并将这些课题按照实验课程的要求编写成本科生创新实验讲义。试图将教师的学术研究与本科生的实践教学结合起来，将教师的研究成果转化为学生的开放创新实验，以实现对学生进行科研全过程的训练，使他们在做学位论文前，能对化学生物学学科的发展方向和科研工作的一般规律有所认识。

作为一门创新实验课程，化学生物学实验课已被列为我院本科生专业平台课，并在学生进入大学四年级时开设。首批开设4～6个实验，主要选择易于被化学专业学生接受的实验。基于这个目标，我们在实验教材的内容上尽可能把化学生物学内容与学习化学基础知识联系起来，使学生能够了解化学生物学的一些主要研究领域。如多维色谱与MALDI-TOF MS联用技术对人血清中低丰度蛋白的分离与鉴定实验，通过利用化学手段(如液相色谱分离技术，质谱、液-质联用技术，复杂样品的预处理等)和生物学研究工具(一维、二维电泳技术，蛋白质数据库等)对目标生物体系(血清)的分析，可使学生对获得特定生物体系中相关的生物大分子结构信息的蛋白质组学研究有更加深入的认识。在选取基质金属蛋白酶抑制剂的提纯、鉴定与活性表征实验时，尽可能使学生以开发合成或分离天然产物及其类似物的小分子及其生物大分子的新方法为目的。罗丹明基“OFF-ON”型荧光探针对金属离子的识别特性及其生物学应用实验是在罗丹明分子的基础上对荧光探针的自行设计、合成，以使其能用于检测生命体系的化合物。这些实验内容的选择，有助于增强学生学习专业的兴趣，促进他们更深入地理解化学生物学的内涵。从2009年以来，通过预实验、面向化学生物学专业学生开放和化学专业学生选修这3个教学环节的实施，该实验课程已成为我院国家理科基础科学研究和教学人才培养基地和国家级化学实验教学示范中心的创新实验室平台，同时也成为教师在化学与生物学的交叉领域开展研究工作的支撑平台。

4 化学生物学实验课程的教与学

在化学生物学实验课程的教学内容确定后，如何将大量的知识传授给学生以及如何让学生更好地通过实践学习相关的知识就成为该课程面临的首要问题。

经过前期的教学实践，我们有以下体会:

(1)要让学生把握好新知识点学习。我们分别从化学、生物学、化学生物学以及其他学科对实验的主要知识点进行了分解。如实验一(人工模拟金属核酸酶-铜邻菲咯啉配合物的合成及其与DNA相互作用)中的主要化学知识点有人工金属核酸酶、配合物合成制备、配合物的表征(紫外分光光度法原理、荧光光谱技术、电化学)等;生物学知识点有核酸酶、核酸酶的水解、DNA和DNA构象;延伸到化学生物学的主要知识点是分子识别和相互作用。通过这些知识点要求学生掌握完整的实验过程，包括了天平的准确称量，金属配合物的合成，旋转蒸发仪浓缩，制备配合物熔点的测定，配合物表征，DNA纯度的测定，人工金属核酸酶与DNA作用方式，DNA构象的表征。而在实验二(金属β-内酰胺酶L1的表达、纯化及其催化抗生素水解的动力学表征)中，学生除了要有化学、生物学的基础知识外，还要具有微生物学、基因工程等学科的知识。实验二具有更多不同学科的知识点，在教师讲授和学生学习时，需要在这些知识点上将实验环节细分。因此，我们将实验二分为3个环节:环节1包括质粒转化，细胞培养，细胞收集，细胞破碎，蛋白粗纯化，蛋白精纯化;环节2包括目标酶的鉴定，SDS-PAGE分析，蛋白质含量测定，生物学活性评价;环节3包括酶催化抗生素水解的动力学表征，波长的选择，数据记录，数据处理。其中，环节1和环节2中的很多基础知识和实验技能都是化学专业学生没有学习和实际操作过的，我们对此进行了重点讲授和演示。虽然，在环节3的动力学测定中，使用了学生比较熟悉的紫外分光光度法，不需要讲授和演示，但还是要重点讲授稳态动力学方法与酶催化常数的测定原理，然后将实验拓展到化学生物学领域，利用表征获取活性中心的信息，设计、合成细菌耐药靶酶的抑制剂。因此，在教学中一定要抓住重要的知识点和主要环节。

(2)教学要高要求。不同于以往基础化学实验的要求，创新型实验的教学要求更高，需要教师在教学中重点把握3个方面:①要求学生学会使用工具书、实验手册和数据库，培养他们通过查阅文献、资料，获取最新信息的能力;②要求学生对每一个实验的背景知识清楚;③要提交一份高质量的研究型实验报告，要求学生3～5人一组将实验结果完全按照研究论文形式写出。

我们在为本科生开设化学生物学实验的课程体系建设中深深体会到:将教师的学术研究与化学生物学实验课程相互衔接，可为培养创新意识强，综合素质高的人才打下良好的教学基础。

［1］沃尔德曼·H，詹宁·P.化学生物学实验教程.方唯硕，赵颖，肖志艳译.北京:化学工业出版社，2006

［2］申泮文.化学生物学与生物技术.北京:科学出版社，2006

［3］马林，古练权.化学生物学导论.北京:化学工业出版社，2009

［4］Sekhon B S.Curr Chem Biol，2008，2:278