免疫抑制诱导的纤维化淤胆性肝炎的研究进展

秦全红 章明放

1989年，O’Grady等[1]首先发现，在感染乙型肝炎病毒（HBV）的原位肝移植患者可发生一种有独特的病理学特征和临床表现的爆发性肝炎，其病变发展迅猛，预后极差。根据其病理特征将其命名为纤维淤胆性肝炎。随后1991年，Davies等[2]报道27例因HBV相关慢性肝病行肝移植的患者，在应用免疫抑制剂后有6例发生纤维淤胆性肝炎，如不及时治疗，患者在数周内死亡。其主要的病理学特点为汇管区纤维化、显著淤胆、肝细胞毛玻璃样变和气球样变及轻度混合性炎症反应。Lau等[3]报道，血清HBsAg阳性的原位肝移植手术成功的患者中，纤维淤胆性肝炎的发生率为24.1%。近年来由于肝移植术后常规抗病毒药物的使用使得纤维淤胆性肝炎的发生有所下降。Satapathy等[4]回顾研究1991～2007年的973例肝移植受体合并丙型肝炎病毒（HCV）感染的患者，表明肝移植后有17例确诊为纤维淤胆性肝炎，其平均发病时间为7.6个月，患者均死亡或行再次肝移植。

1 病因学和发病机制

早年认为纤维淤胆性肝炎发生于因HBV相关性严重慢性肝病而接受原位肝移植的患者，后来发现纤维淤胆性肝炎也可发生于：（1）HBV和/或HCV感染的肝外器官移植后患者包括肾移植[5]、心脏移植[6]、异基因造血干细胞移植[7]；（2）接受化疗的白血病、淋巴瘤、良性肾疾病[8-10]且合并感染HBV和/或HCV的患者；（3）接受常规细胞毒性化疗的实体瘤如小细胞肺癌患者[11]；（4）未感染HBV和HCV，而合并巨细胞病毒（CMV）感染的肾移植患者[12]；（5）合并HBV感染的终末期艾滋病患者[13]。总之，合并病毒（HBV、HCV、CMV）感染的患者，在一切原因引起的严重免疫抑制状态下均有可能发生纤维淤胆性肝炎。

1.1 免疫抑制剂与纤维淤胆性肝炎 严重的全身免疫抑制状态是纤维淤胆性肝炎发生的前提条件，在这种情况下肝炎病毒被充分激活并高度复制和/或过度表达病毒抗原或病毒抗原分泌障碍，从而直接导致靶细胞——肝细胞大量损伤，进而导致其功能丧失。

糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素A等免疫抑制剂主要通过免疫抑制作用诱导纤维淤胆性肝炎的发生[14]。此外糖皮质激素可通过促进HBV抗原的表达而直接参与诱导纤维淤胆性肝炎的发生。国外研究表明[15]，单独使用糖皮质激素或硫唑嘌呤作用时，HBV的表达分别增加2倍和4倍；与环孢素A合用时HBV的表达可增加8倍；而硫唑嘌呤本身可以引起胆汁淤积、肝细胞周纤维化、静脉血管阻塞性病变和肝内小胆管的增生等。临床实践也证明，病毒性肝炎的患者常因应用硫唑嘌呤诱发较严重的肝损伤，停药后肝脏病变并未停止而呈进行性发展的趋势[16]。环孢素A、FK506等可以通过抑制免疫应答和炎症反应诱导HBV大量复制、转录和表达，从而促进HBsAg和HBcAg病毒抗原在肝细胞的过度表达，使之沉积于肝细胞内，病理表现为肝细胞毛玻璃样改变和肿胀，从而可能诱发纤维淤胆性肝炎[14]。

1.2 HBV与纤维淤胆性肝炎 纤维淤胆性肝炎的发病机制不同于一般乙型肝炎的免疫学发病机制。免疫抑制状态下肝炎病毒增值失去抑制，病毒颗粒和抗原过度表达或病毒抗原分泌障碍，从而直接导致靶肝细胞损伤，是发生纤维淤胆性肝炎并导致肝功能衰竭的最直接原因和主要机制。

有实验表明，细胞内过度表达的HBsAg和(或)HBcAg可以直接引起肝细胞损伤。Chisari等[17]利用HBV-DNA（ayw）转基因小鼠模型研究，发现过度表达HBsAg，形成丝状体，聚集于肝细胞内织网中而不能分泌出去，内质网被动扩张，肝细胞体积增大水肿、嗜酸性变并呈毛玻璃样特征。随着病变进展，肝细胞发生凝固性坏死，转氨酶升高等。病变程度与细胞内HBsAg的含量呈正相关，说明其通过物理因素引起肝细胞损伤。HBcAg富含精氨酸、丝氨酸和脯氨酸的区域，可与宿主细胞的DNA直接结合并阻碍其复制和转录。另外，HBcAg的前C基因突变可妨碍HBcAg的折叠和使之不能分泌，导致HBcAg在肝细胞内持续增加。纤维淤胆性肝炎中大量的病毒复制而缺乏明显的炎细胞浸润，也表明存在HBV的直接肝细胞损伤作用。

1.3 HCV与纤维淤胆性肝炎 1996年Dickson等[18]首次报道HCV感染者原位肝移植后发生纤维淤胆性肝炎。随后又有慢性HCV感染者肾移植后发生纤维淤胆性肝炎的报道[5]。其发病机制与HBV相关性纤维淤胆性肝炎相似，即在严重的免疫抑制状态下，由于HCV高度复制表达从而直接损伤肝细胞[19]，但目前尚缺乏证据。

1.4 CMV与纤维淤胆性肝炎 2001年，Bustillo等[20]首次报道HBV和HCV阴性的患者肾移植后，应用硫唑嘌呤治疗合并CMV感染而诱发纤维淤胆性肝炎。随后又有相似报道[12-21]。学者认为CMV可以增强硫唑嘌呤的细胞毒作用[22]，而有报道认为硫唑嘌呤在纤维淤胆性肝炎的发生中有潜在作用[5]。

2 病理学特点

纤维淤胆性肝炎有其独特的病理学特点。其主要病理组织学改变为：（1）肝纤维化，是纤维淤胆性肝炎典型的病理学特征之一，主要表现为汇管区向肝窦周围延伸的纤维化条带；该病变呈进行性。轻者局限于汇管区小静脉周，重者广泛波及肝腺泡，个别可见桥接样纤维化。（2）显著肝内淤胆和胆栓形成。胆汁可淤积于胆小管、小叶间胆管、以及肝细胞内。一些区域可见吞噬胆色素的巨噬细胞聚集。（3）肝实质的损伤，包括肝细胞气球样变，肝细胞灶性和片状溶解性坏死而致肝细胞丢失；病变进展可有不同程度的碎屑样坏死和桥接样坏死。病变肝细胞内可有不同数量的嗜酸性小体。（4）仅有轻度或无明显炎症反应。可见轻到中度混合性炎细胞浸润，汇管区及肝实质内可见淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞或嗜酸粒细胞浸润，在纤维淤胆性肝炎早期较明显。（5）汇管区周围肝实质有活跃的胆管反应，可见小胆管增生。（6）可见大量毛玻璃样肝细胞。见于HBV相关性纤维淤胆性肝炎，是HBsAg大量复制并堆积于细胞胞质内的特征性表现。（7）免疫组织化学特点：HBV相关性纤维淤胆性肝炎患者基本上可见肝细胞内HBsAg和(或)HBcAg超负荷，主要分布于气球样变性和毛玻璃样肝细胞内，严重者2/3以上的肝组织甚或全肝均可见到。HBsAg和HBcAg也可呈膜表达。

3 纤维淤胆性肝炎的临床表现

纤维淤胆性肝炎发生时间多为肝移植后4～23个月，通常伴有明显的临床症状，包括黄疸、恶心、乏力和腹痛、肝大、肝区痛、腹腔积液、皮下出血或消化道出血等，也可出现肝肾综合征、肝肺综合征，可在数周至数月内发展为肝功能衰竭而死亡。生化检查表现为胆汁淤积性肝损伤的特点：高胆红素血症；酶胆分离：ALT和AST轻到中度升高；ALP和γ-GT显著升高；凝血酶原时间延长，低蛋白血症。纤维淤胆性肝炎病变进展迅猛，预后不良，平均生存期6.4个月，未经治疗者多在数月内死亡。

4 纤维淤胆性肝炎的治疗

由于纤维淤胆性肝炎进展迅猛、预后差，一旦明确诊断即应积极展开治疗以挽救患者生命。治疗方案基本可以概括为以下3方面：（1）停止或调整免疫抑制剂；兼顾有效的抗排异治疗的基础上，调整或停止免疫抑制剂的应用，以便尽快恢复机体免疫状态。这是治疗纤维淤胆性肝炎成功与否的关键。（2）抗病毒治疗：根据实验室检测结果，明确感染病毒类型后，应用相应抗病毒药物展开积极的抗病毒治疗。对于HBV感染者，目前多主张利用更昔洛伟和拉米呋定治疗；HCV感染者，可以考虑α干扰素，效果较好，但要注意其引起急性排斥反应的可能，必须严密监测。（3）对症支持治疗：保护肝细胞功能防止肝细胞进行性损害；纠正肝功能衰竭导致的水电平衡紊乱、严重感染、出血、肝肾综合征、肝肺综合征以及肝性脑病等。

5 结论

纤维淤胆性肝炎是发生在免疫抑制状态下，亲肝病毒感染后一种少见的爆发性肝炎，病变发展快、预后差。病理诊断是其确诊的金标准。对临床疑似病例应尽早进行肝穿刺活检，并进行常规HBV、HCV和CMV的免疫组化检测。通常在免疫抑制剂治疗状况下，出现肝功能胆汁淤积性损害、血清学和组织学证实有HBV/HCV表达，临床病程呈进行性加重，有汇管区纤维化、肝细胞气球样变、肝内淤胆、小胆管增生、炎症反应轻，可考虑纤维淤胆性肝炎的诊断。一旦确诊应减少或停止免疫抑制剂的使用，并积极抗病毒治疗，并给予支持治疗和控制并发症。

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