放射性125I粒子组织间植入预防涎腺恶性肿瘤术后复发初探

吴亚东 罗洪 赵科 尹鑫海

涎腺上皮肿瘤占口腔颌面部肿瘤32.9%[1]。对于涎腺恶性肿瘤的治疗，通常是采取以手术为主的综合治疗，但由于面部的解剖结构及组织构成的特殊性，单纯手术往往不能在安全边界完整切除肿瘤，或必须要牺牲面神经或大范围的切除面部骨质结构为代价，患者术后复发率高，生活质量明显下降。以腺样囊性癌为例，据程珺等[1]报告有49.3%的病例有1～5次复发。而外放疗虽可降低复发率，但随之而来的皮肤纤维化、口腔黏膜干燥症、放射性骨坏死等并发症让患者痛苦不堪。近年来，国内外学者应用放射性125I粒子靶区组织内植入，近距离放射治疗涎腺恶性肿瘤，取得了良好的近期疗效，同时大大降低了外照射不良反应发生率，提高了患者的生存质量[2-4]。2006年12月-2012年7月，口腔科应用放射性125I粒子组织间植入治疗涎腺恶性肿瘤，取得了满意的近期疗效，现对手术完整切除后植入放射性125I粒子的患者进行回顾性研究，评价该治疗方法对降低涎腺恶性肿瘤术后复发率的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2006年12月-2012年7月来自口腔科住院患者24例，经手术完整切除，切缘阴性，术后病理诊断确认均为涎腺恶性肿瘤，男15例，女9例；年龄28～76岁，中位年龄为54岁。病理学分型：黏液表皮样癌9例（高分化6例，中-低分化3例）、腺样囊性癌8例、肌上皮癌3例、上皮-肌上皮癌2例，基底细胞腺癌、嗜酸细胞腺癌各1例。其中14例为腮腺，7例为下颌下腺，2例为舌下腺，1例为下颌磨牙后区的小涎腺。

1.2 治疗方法

1.2.1 治疗设备及材料 放射性粒子组织间近距离治疗计划系统（Treatment planning system，TPS）由北京航空航天大学图像中心天航科霖科技发展有限公司提供。选用放射性125I粒子，活度为 2.59×107～2.96×107Bq (1 Ci=3.7×1010Bq)，由北京原子高科提供。

1.2.2 制定治疗计划 根据肿瘤所在的部位、生物学特点、侵袭与转移的范围制定放射性粒子植入的治疗计划。

1.2.2.1 图像信息采集 术中用数码相机拍摄瘤床，并用标尺标记瘤床大小；术前、术后用增强CT平扫肿瘤区，要求层厚为0.5 cm，每层必须清晰显示肿瘤及周围重要的脏器。

1.2.2.2 制定治疗计划 将数码照片、CT图像输入治疗计划系统，根据术中所见及病理结果，勾勒靶区及周围重要脏器，定义出靶体积，利用TPS对每例患者的三维剂量分布进行分析，根据等剂量曲线和剂量直方图推出匹配周边剂量（matched peripheral dose，MPD），同时注意保护重要的脏器如脊髓等是否在其范围内。处方剂量一般为60～110 Gy，种植间距一般为1 cm。

1.2.3 放射性粒子的植入 按最终治疗计划，将放射性125I粒子植入靶区内，植入方式均为术后待皮肤愈合后经皮穿刺植入。

1.2.4 术后验证及复诊 植入后48 h可以行术后CT检查，体位及扫描参数同术前一致，然后将CT数据输入TPS，进行验证，检查植入后放射性粒子的分布情况和术前治疗计划是否一致，如果出现“冷区”，应及时补种。术后第1年每2个月复诊1次，以后每半年复查1次。除常规体格检查外还复查B超观察是否术区是否有肿瘤复发、淋巴引流区淋巴结是否肿大，对于腺样囊性癌还复查胸部X线片，确定是否有肺部转移。

2 结果

24例患者植入粒子从9粒到65粒不等，其中2例因术后验证出现明显“冷区”而补种，其余患者术后粒子分布均匀，术后CT验证及胸片检查，未发现粒子游走。

24例患者术中将肿瘤完全切除，术后作为预防性放疗而植入粒子，术后最长观察6年，均未发现局部肿瘤复发，局部控制率100%。但其中1例舌下腺腺样囊性癌粒子植入6个月后胸片检查发现肺部转移，目前带瘤生存。另1例下颌下腺低分化黏液表皮样癌粒子植入1年2个月后发现同侧腮腺及颈部淋巴肿大，取活检病理诊断为转移癌，二期行颈淋巴清扫。

以上患者均未出现皮肤或黏膜溃烂、皮炎，无明显的口腔黏膜炎，无明显的口干症状，无放射性骨坏死发生，未发现粒子游走，未发现重要器官（如颈部大血管、脊髓等）的并发症。

3 讨论

3.1 涎腺恶性肿瘤术后放疗的必要性 涎腺癌是口腔颌面部常见的疾病，由于其局部较强的侵袭性以及头颈部局部解剖方面的限制，单纯手术的疗效的并不理想，术后复发是临床治疗中的难题，而且手术扩大切除常常需要牺牲面神经、颌骨等重要器官，大范围的手术切除同时伴随着很多生理功能的损失。大量资料显示放疗对患者有益。Harrison等[6]研究对高度恶性病变的患者手术加放疗组比单独手术组5年生存率明显提高，分别为57%和28%，局部控制率分别为63%和40%。Eapen等[7]报道了370例涎腺肿瘤患者，约1/3为小涎腺肿瘤，未放疗的患者局部复发率为62%，而术后结合放疗者，局部复发率仅仅为20%。本研究局部控制率为100%，但2例出现了远处转移，转移率为8.3%。国内俞光岩等[8]对405例涎腺癌分析结果表明，单独分析腺样囊性癌，单纯手术者5年和10年生存率分别为56.6%及34.5%，而手术结合放疗组的5年和10年生存率分别为93.3%和68%。从以上数据可以看出，虽然涎腺恶性肿瘤生长缓慢，但单纯手术治疗复发率仍较高，而术后辅以放射治疗可以明显降低复发率。本研究24例完整切除肿瘤后为预防复发而行放射性粒子植入，取得了良好的局部控制率。

3.2 放射性粒子植入的优点 大剂量的外照射理论上可以使肿瘤根治，但同时又与正常组织的耐受是矛盾的，放疗并发症即为这一矛盾的直接体现。如放疗过程中口干、黏膜溃疡、放射性龋，皮炎等并不少见，且治疗亦有一定的困难，尤其是放射性颌骨坏死这种严重并发症[9]。因此精确放疗的概念被提出来，精确放疗的目的是提高靶区的剂量，更好地保护肿瘤周围的正常组织，从而提高疗效、减轻副作用。放射性粒子植入本质上就是一种精确放疗，具有极好的适形性。放射性125I由于其特殊的低剂量率辐射和适当的半衰期，成为目前临床应用最广泛的放射性核素之一。放射性125I半衰期59.4 d，其衰变过程主要通过内部转化产生27、31 KeV的X射线和35 KeV的γ射线，γ射线辐射距离为1.7～2.0 cm[10]。只增高靶区剂量，而在靶区外可以使辐射剂量陡降，从而降低了周围正常组织，尤其是重要脏器的损伤，明显减少了并发症。本研究24例患者植入后随访，最长6年，未见严重并发症出现。

3.3 治疗计划系统（TPS）是放射性粒子植入的关键 早在20世纪60年代，美国Memorial Sloan-Kettering 癌症中心率先对124例晚期头颈部复发癌进行了125I粒子植入治疗，取得了71%完全缓解，18%部分缓解的疗效[11]。但由于过去没有治疗计划系统。粒子仅仅是凭经验植入，植入多深、粒子分布范围、会不会植入重要脏器、植入后粒子分布合不合理、有没有治疗“冷区”等问题均没有很好的解决。因此在很长一段时间内放射性粒子近距离治疗恶性肿瘤的发展非常缓慢。随着计算机技术的广泛应用，超声和CT等影像技术的进步，使图像能够直接传送和三维重建，一些放射性治疗单位研发了治疗计划系统。到20世纪90年代，美国开发的前列腺癌的治疗计划系统，获得美国FDA认证，使得前列腺癌的放射性粒子植入治疗成为重要选择。涎腺分布在头颈部多个解剖区域，涉及多种组织结构和重要脏器，其恶性肿瘤生长往往生长不规则，更需要拟定治疗计划，确定靶区是关键，应根据术中情况、肿瘤组织学来源及生物学行为等确定勾勒靶区，使靶区内达到分布均匀的高剂量，而靶区外剂量明显降低。术后通过治疗计划验证也是非常重要，因为术中植入肯定会和术前计划有一定误差，术后验证是为了检验最终的治疗情况，如偏差较大，因及时补种。本组观察有2例患者出现远处转移，可能与靶区的范围不够有关。

3.4 粒子植入操作的规范性 拟定治疗计划主要是根据患者CT的影像学资料，而患者进行CT检查时一般都是平卧位，平扫一般以眶耳平面等为基准。治疗计划以患者此体位为标准进行通道和深度的设计。但在实际植入中，为了操作方便，患者通常是仰头偏健侧的手术体位，这势必造成实际植入通道和植入深度与计划的误差，由于有上下颌骨骨质的阻挡，有些植入针并不能从计划处穿入，而需要改为口内或者下颌下区，更加重了这一误差。术后验证常常可以发现实际植入情况和术前计划偏差较大。针对这一情况，笔者认为应该参照头颅支架开发出适合头颈部，尤其是腮腺区和下颌下区的植入固定支架和模板。

3.5 针对涎腺恶性肿瘤放射剂量学的探讨 涎腺恶性肿瘤的病理类型十分复杂，根据2005年世界卫生组织（WHO）的组织学分类，癌有21种之多。不同类型的生物学行为也有明显差异，它们各自对放射的敏感性也会存在不同。目前对于涎腺恶性肿瘤的放射性粒子植入近距离治疗的剂量一般参照外放疗，而且不同病理分型的恶性肿瘤的治疗剂量也大致相当。可能会出现治疗剂量的不足或浪费，甚至因剂量过大造成正常组织的损伤。我们开始应用此项技术时，治疗剂量的选择范围较宽，最低的为6000 cGy，最高的达到了14000 cGy，变化幅度较大，随着治疗经验的积累，目前对于肿瘤可以完整切除的病例，预防剂量一般都在10000～12000 cGy。但这些剂量都只是经验性的，并没有实验研究或前瞻性的临床研究数据支持。本组研究有2例出现了转移，有可能为靶区范围不够，也有可能与治疗剂量不足有关。笔者认为对于不同组织来源及病理分型的恶性肿瘤应有大量细胞培养和动物模型关于剂量学的基础研究，希望针对具体的病理分型得出较准确的治疗剂量，作为临床应用的参考。还可根据肿瘤的生物学行为选择其敏感的不同波长，不同辐射强度和不同半衰期的放射性同位素。这些问题还有待进一步研究解决。

3.6 放射性125I粒子植入近距离治疗涎腺恶性肿瘤的远期疗效仍需长期观察 国内张建国、张杰等[4-5,12-13]从2002年开始应用放射性粒子治疗头颈部恶性肿瘤，并在涎腺恶性肿瘤领域取得了令人瞩目的效果。我科从2006年底开始开展此项工作，取得了良好的治疗效果，局部控制率高。但由于涎腺恶性肿瘤的生物学行为总体较其他恶性肿瘤要好，生长缓慢，需要长达10年、15年、甚至20年的观察，才能得出充分的远期治疗效果的结论，而且其长期的副作用如是非有潜在的致癌性等还有待于进一步观察。本回顾性观察由于样本量较少，并没有完全揭示出涎腺肿瘤恶性程度与放射性粒子植入后复发率及转移率的相关性。以上这些问题都需要大样本、多中心、长期的临床研究。

总之，放射性125I粒子组织内植入能有效控制涎腺恶性肿瘤术后的局部复发率，但对于高度恶性涎腺肿瘤，仍有发生局域及远处转移的可能，需要结合术后化疗。

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