脂肪细胞因子与眼部新生血管性疾病

李芸芸，栾洁

(1.东南大学医学院，江苏南京 210009;2.东南大学附属中大医院眼科，江苏南京 210009)

缺血、缺氧及炎症诱导的血管生成因子与抑制因子之间的不平衡是导致眼部新生血管性疾病的主要原因。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)被认为是眼部最主要的促血管生成因子，有效抑制VEGF的过度分泌可以治疗眼部新生血管性疾病。随着对抗VEGF药物疗效的观察发现，仍有许多患者对抗VEGF治疗并无强烈的反应。这提示或许还有其它的因子参与了新生血管形成过程。以肥胖和胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)为特征的代谢综合征(metabolic syndrome，MS)在全球范围的患病率逐年上升，已严重威胁人类健康。目前认为与肥胖相关的IR是MS发病的中心环节。脂肪细胞因子，是近期发现的一组由脂肪组织分泌的生物活性分子，被证实是肥胖相关并发症的病理生理机制［1］。脂肪细胞因子可直接或者间接地负性调节胰岛素信号转导，导致机体出现胰岛素抵抗及其相关疾病。目前已知的脂肪细胞因子有脂联素(adiponectin)、瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)、游离脂肪酸(FFA)、内脏脂肪素(visfatin/pre-B-cell-enhancing factor，PBEF)、视黄醇蛋白-4(retinol-binding protein-4，RBP4)、网膜素(omentin)脂肪酶(adipsin)等，它们在MS、IR及炎症等过程中［2］扮演了关键性的角色。作者将对新近发现的脂肪细胞因子与眼部新生血管形成间的研究进展作一综述。

1 瘦素(leptin)

瘦素是一种由ob基因编码的分子量为16 kU的肽类激素，主要由白色脂肪细胞及脂肪组织分泌。瘦素具有促血小板聚集、免疫调节功能、增加癌症死亡率、刺激血管内皮细胞增殖促进新生血管形成等外周作用。肥胖症者大多不缺乏瘦素，而存在瘦素抵抗。中枢瘦素抵抗是导致肥胖症的关键。大量的研究揭示肥胖个体血浆瘦素浓度明显升高，2型糖尿病(type 2 diabetes metillus，T2DM)患者的肥胖、高血压、脂质紊乱及代谢综合征都与血浆中瘦素水平的升高有关［3-4］。

瘦素或许还参与了增生性视网膜病变(proliferate diatebes retinopathy，PDR)的过程。近年研究［5］揭示，瘦素是一种促血管生成因子，与内皮细胞上瘦素受体结合后发挥其作用。其机制为:瘦素产生酪氨酸激酶依赖的细胞内信号传导通路生长信号，活化内皮细胞上瘦素受体(Ob-R)，启动血管形成过程。Suganami等［1］实验发现鼠视网膜内皮细胞及猪原代视网膜内皮细胞均表达有活性的瘦素受体。当瘦素与其受体Ob-R结合后可以激活(STAT)3转录的传感器信号，上调视网膜内皮细胞内VEGF mRNA表达［1］。瘦素能刺激体外内皮细胞的生长和血管样管道的形成，其可能的机制是通过诱导血管内皮细胞产生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，上调 VEGF mRNA 的表达，增加血管内皮细胞DNA的合成来增加VEGF的生成，从而促进新生血管形成，这是新生血管形成的关键步骤，也可能是引起视网膜相关新生血管性眼病的机制之一。此外，瘦素还被发现有促进血管内皮细胞有丝分裂活性、增加脂肪组织毛细血管通透性、与成纤维细胞生长因子-2(fibroblast growth factor-2，FGF-2)和VEGF具有协同刺激血管生成等作用［6］。

瘦素在玻璃体内的水平与新生血管性眼病相关。原发性孔源性视网膜脱离(rhegmatogenous retinal detachment，RRD)术后发生增生性玻璃体视网膜疾病(proliferative vitreo-retinal diseases，PVR)患者的玻璃体内瘦素浓度明显升高。在排除糖尿病(diabetes mellitus，DM)、体重指数(body mass index，BMI)、黄斑病变(macular disease，MD)、术前PVR后，瘦素的升高与术后PVR的发生之间的关系则丧失其统计学意义［7］。Orhan等［8-9］也分别在各自的病例研究中发现，瘦素在PDR中具有效应，并且可能通过作用于静脉管壁的稳态参与了视网膜静脉血栓形成的病理过程。

2 脂联素(adiponectin)

在治疗肥胖相关疾病方面，脂联素被认为是最有潜力的因子，其在肥胖相关的DM及心血管疾病中具有直接的保护作用［10］。脂联素主要由成熟脂肪细胞表达，皮下脂肪中的表达要高于内脏脂肪。肥胖，尤其在发生IR的T2DM患者及心血管疾病患者中，脂联素呈低水平［11］。脂联素具有改善IR、抗炎、抗动脉粥样硬化、抑制新生血管、抗氧化应激及调节能量代谢等心血管保护作用［12］。而其抗炎、抗细胞增殖、抑制新生血管及抗氧化应激作用与眼部新生血管性疾病有关。

Ricker等［7］发现，在排除 DM、BMI、MD、术前 PVR后，RRD患者视网膜复位术后将来发生PVR的患者玻璃体内脂联素明显升高。在所有的脂肪细胞因子中，各种逻辑回归分析显示脂联素是巩膜环扎术后PVR发生发展的独立预示因子。Mao等［13］也发现，PDR患者房水中脂联素浓度明显要高于非DM患者，提示房水中高的脂联素浓度或许与PDR相关。

脂联素通过抑制内皮细胞的增殖和迁移，激活内皮细胞caspases-8、-9和-3级联反应诱导内皮细胞凋亡从而抑制新生血管生成［14］。脂联素的这一作用，也使得它在抗肿瘤方面也扮演了一定的角色。Adya等［15］却提出新的看法，认为脂联素对人微血管内皮细胞具有保护作用:脂联素通过其AdipoR1受体和丝裂原活化蛋白激酶-丝氨酸/苏氨酸激酶(mitogen activated protein kinase-serine/threonine kinase，MAPK-Akt)通路使微血管内皮细胞迁移、增生及VEGF水平增加，从而使新生血管形成;在AdipoR2介导下可以显著地使微血管内皮细胞增殖，并且能通过AdipoR1和AdipoR2共同作用明显增加基质金属蛋白酶(matrix metalloprotei nases，MMPs)-2、MMP-9 的表达。

3 抵抗素(resistin)

抵抗素是富含半胱氨酸的多肽，分子量为12.5 kU，属抵抗素样分子家族。Di Simone等［16］认为，抵抗素参与了新生血管形成的过程，并证实抵抗素能诱导人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)产生VEGF增多;且能刺激内皮细胞基底膜，使其上有明显血管样管道形成。抵抗素能刺激MMPs mRNA及蛋白质的表达，进一步促进新生血管的形成。此外，抵抗素还能使内皮细胞ERK1/2和p38通路出现短暂的磷酸化作用。这些证据都提示，抵抗素可以通过促进内皮细胞增殖和迁移，促进毛细血管样管道形成，上调VEGF受体和MMPs以及激活ERK1/2、p38通路来促进新生血管形成。

4 内脏脂肪素(visfatin)

内脏脂肪素曾被称为前B细胞集落刺激因子(Pre-B-cell colony-enhancing factor，PBEF)，首先从人周围血淋巴细胞中发现，具有烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt)的特点。2004年 Fukuhara等［17］分离出一种新的脂肪细胞因子:visfatin，并发现在人与小鼠内脏脂肪内visfatin呈高浓度，故命名为“内脏脂肪素”。内脏脂肪素分子量为52 kU，具有与胰岛素相似的功能。

近年发现内脂素通过多种机制在新生血管形成过程中扮演了重要角色［18-19］。DM、癌症及炎症性疾病患者中内脂素的表达上调。雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是调节细胞增殖和代谢的关键。mTOR的异常调节与肿瘤生长、转移及新生血管形成有关［20-24］。内脂素能通过激活Akt通路，激活mTOR，上调其下游的靶点p70S6K，使内皮细胞低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor 1-α，HIF1-α)及VEGF的表达增加。另一方面，β-链蛋白能激活细胞周期D1，促进细胞有丝分裂［25］，从而促进细胞增殖。内脂素通过磷酸化作用灭活糖原合酶激酶3β(GSK3β)，导致 β-链蛋白发生迁移，促进血管内皮细胞增殖、VEGF的表达及内皮细胞上毛细血管样管道形成。内脂素还能调节其它促新生血管生成因子的分泌［26］。血栓素合成酶(thromboxane A synthetase，TXAS)过表达与各种血管疾病相关，内脂素能增加血管内皮细胞上TXAS蛋白质及mRNA的水平，并能刺激其合成血栓素A2(TXA2)。TXA2能介导内脂素诱导的内皮细胞产生IL-8及新生血管形成［27］。此外，内脂素还能通过增加内皮细胞上ROS、NO的合成、上调成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)以及增强IL-6、IL-8的表达等作用促进新生血管形成［18-21，28］。

5 视黄醇结合蛋白-4(retinol-binding protein 4，RBP-4)

2005年Yang等发现RBP-4不仅是转运维生素A的运载蛋白，还是一种与IR密切相关的脂肪因子。在临床试验中发现血清RBP4水平与糖、脂代谢，非酒精性肝硬化等疾病都有关系，但其中具体机制仍然未明确。RBP-4被报道与IR及DM的进展有关。研究证实循环RBP-4水平在DM患者体内高于非DM患者，且RBP-4的水平不仅与BMI及IR有关，还与炎症因子相关［29］。慢性炎症状态或许是DM发病机制之一。Li等［30］研究发现，RBP-4在 PDR 的患者较 NDR 及NPDR患者血清RBP-4的浓度显著升高，提示或许RBP-4参与了DR的发生和发展，并可能成为诊断和治疗DR的一个新的靶分子。

6 视网膜色素上皮衍生因子(pigment epitheliumderived factor，PEDF)

PEDF是1989年Tombran-Tink等首先分离纯化出来的一种光感受器神经营养因子，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族中一员。PEDF是体内最高效的天然的血管生成抑制剂。近来有研究指出，PEDF也是新近发现的一种脂肪细胞因子，且大量的由脂肪细胞分泌，其浓度甚至超过脂联素浓度［31］。PEDF很可能与DM患者保护性代谢有关，当患者长期处于高糖血症状态时其PEDF也很可能被损伤［32］。近年来实验室及临床研究都发现，PEDF是代谢综合征的致病及调节因子。体外培养的IR条件下肝细胞分泌PEDF增多，揭示血清PEDF浓度与IR的关系大于与肥胖的关系，且PEDF表达量也与IR的程度有关。PEDF是抑制眼部新生血管形成的主要因子。上述的结果让我们产生疑问:若IR患者血清PEDF浓度升高，而IR常常伴随肥胖、T2DM共同存在，PEDF如何与其他调控血管的脂肪细胞因子之间相互作用，以及最终对新生血管性眼部疾病的发生发展有何影响，这些问题均有待于进一步研究。

7 结 语

随着人们生活水平及方式的改变，以及T2DM患者的早期强化胰岛素治疗的普及，常常可见到MS、T2DM、IR、肥胖等疾病同时出现在一人身上。而各系统与IR相关的疾病陆续被发现，也使得与肥胖相关的IR作为T2DM与MS的共同发病机制，越来越受到重视。脂肪细胞因子在肥胖相关的IR的发病机制中扮演了中心角色。故探讨眼部新生血管性疾病与脂肪细胞因子之间是否存在相关性将进一步补充眼部新生血管形成的机制，为眼科临床医生提供更多治疗思路及策略，也将为内分泌医生临床使用胰岛素提供参考资料。

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