肝门部胆管癌诊治进展

温云隆，崔云甫

(哈尔滨医科大学附属第二医院胆道胰腺外科, 哈尔滨 150086)

肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma，HCCA)亦称为Klatskin瘤，是指发生在左肝管、右肝管、左右肝管分叉部和肝总管上段的恶性肿瘤，在胆管癌中发病率最高，约58%～70%[1]。由于肿瘤生长部位隐蔽，早期临床表现不典型，手术切除率低，复发率高，预后较差。如何改进诊断方法及提高治疗效果依然是国内外许多学者关注的焦点，本文就相关问题结合近年来文献报道综述如下。

1 临床诊断

1.1 临床表现和实验室指标

HCCA早期多无明显症状，偶尔伴随一些非特异性的临床表现，如腹部不适、食欲差或体重减轻等[2]。随着肿瘤生长阻塞胆总管和(/或)左右肝管汇合部，可出现进行性加重的无痛性黄疸，多伴随皮肤瘙痒、白陶土样大便和尿色加深[3]。此外，约有10%的患者因合并急性胆管炎胆系感染伴有发热。 糖链抗原19-9(carbohydrate antigen19-9,CA19-9)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)是最常用于诊断HCCA的血清肿瘤标志物。Silverman[4]等研究认为， 若CEA>5.2 ng/ml同时CA19-9>180 U/ml，对诊断HCCA的敏感度达100%，特异度为78.4%。

1.2 影像学检查

近年来，影像诊断技术发展迅速，一些新的诊断技术如对比增强超声(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)、CT三维(3D)成像等开始运用于临床，为外科医师术前评估病灶范围、分期分型及设计手术方案提供了重要依据。

1.2.1 超声

肝胆胰B超因其廉价并广泛普及已成为梗阻性黄疸患者最常用的影像学检查。近年来， CEUS已开始用于HCCA的临床诊断，准确率可达93.8%[5]。此外，腔内超声也发展迅速，在胆道造影时，通过内镜的活检孔置入微型超声探头并将其送至肝门部进行超声探查，所提供的超声图像在评估胆管狭窄的良、恶性方面准确性达89%，评估可切除性方面达82%[6]。

1.2.2 CT

CT平扫及增强对HCCA的诊断和分期非常重要，尤其是增强CT可以评估门静脉及肝动脉的侵犯情况[7]，为设计手术方案提供重要依据。CT平扫可以提供胆管梗阻部位、肿瘤沿胆管轴侵犯范围、肝叶萎缩以及淋巴结和远处转移等信息。CT诊断HCCA的敏感度可达90%～100%[8]。近年来，CT三维(3D)成像技术引入到肝胆外科，通过建立三维(3D)肝脏模型[9],可以更加清晰、立体地显示病灶部位及范围，明确毗邻关系，并大大减少扫描过程中病人因呼吸或疼痛等原因引起的伪影。利用3D图像还可用于评估残肝体积[10]，制定手术计划和模拟手术[11]。在不远的将来，术中3D导航手术也将应用到HCCA的手术中来。

1.2.3 MRI/MRCP

MRI/MRCP提供整个胆管树系统的二维或三维图像，为术前评估肿瘤侵犯胆管的长轴面提供重要依据。

1.3 分期

目前HCCA有几种不同的分期系统。 Bismuth-Corlette分期(1992年修正)[12]是目前使用最广泛的一种解剖分期，通过评估肿瘤的位置和沿胆道系统纵向侵犯程度来确定手术切除的范围。该分期主要用于制定手术计划，但缺乏手术前临床应用价值。2010年美国肿瘤协会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)制定了第7版肝门部胆管肿瘤的TNM分级[13]，属于一种病理分期系统，综合了癌症纵向扩散以及淋巴结和远处转移的情况。2001年修正的Blumgart术前T分期系统[14],综合考虑胆道侵犯程度、血管受累和肝叶萎缩的情况，有助于预测患者的手术切除性、R0切除率和术后生存率，较有临床实用价值。

2 治 疗

2.1 外科治疗

2.1.1 术前处理

2.1.1.1 术前胆道引流(biliary drainage, BD)

术前BD的目的：①降低胆红素；②处理胆道感染；③明确胆管内肿瘤播散的范围；④如果施行门静脉栓塞术(portal vein embolization, PVE)，可提高肝脏增生的程度。术前BD的风险：①肿瘤种植扩散；②感染；③出血。目前术前BD尚未取得共识。2011年的一项研究显示[15]，术前BD在临床上并无任何价值。在数项前瞻性随机调查研究中，术前常规行经皮肝穿刺胆汁引流(percutaneous transhepatic biliary drainage, PTBD)和经内镜引流(endoscopic retrograde biliary drainage, ERBD)并无任何好处[16～19]。尽管如此，对于胆源性败血症、重度营养不良、低蛋白血症的患者而言，术前BD是有一定价值的。

2.1.1.2 PVE

对肝功能减退且肿瘤有切除可能的患者，当其预期残留肝脏小于原肝脏体积的40%时，应考虑行PVE[20]，以使残留的肝组织代偿性增生，降低术后肝衰竭的风险。

2.1.2 手术切除

2.1.2.1 扩大根治术

即联合肝切除术，是HCCA患者的首选治疗方式。HCCA常侵犯肝门区血管、神经和淋巴组织,并沿胆管粘膜下向近侧胆管扩展,侵犯高位胆管和肝实质,发生肝十二指肠韧带或更远处的淋巴结转移,因此需要切除受HCCA侵犯的肝组织、胆管及淋巴，以达到扩大切除范围，提高R0切除率[21],降低复发率[22]。当前， HCCA扩大根治术已基本定型， 需要进行扩大肝切除、 尾状叶切除、 肝外胆管切除、 肝门部淋巴清扫、肝十二指肠韧带上血管“骨骼化”、广泛切除肝十二指肠韧带上的纤维脂肪组织、神经、淋巴及肝管空肠吻合术[23～25]。有时甚至行激进的手术如肝胰十二指肠切除术(hepato pancreatoduodenectomy, HPD)[26]或者扩大的肝胆管切除伴复杂的血管重建术[27]。根据Bismuth不同分型的HCCA患者，切除肝的范围也有所不同[28，29]：部分Ⅰ型患者仅行肝门区“骨骼化”；Ⅱ型及部分Ⅰ型患者行侵犯肝组织切除加尾叶切除；Ⅲa型行右半肝或右三肝加尾叶切除；Ⅲb型行左半肝或左三肝加尾叶切除;Ⅳ型一般行右半肝或右三肝加尾叶切除。

2.1.2.2 姑息性手术

因肿瘤局部广泛粘连、远处转移或严重的基础疾病而无法手术的患者，可行经皮或经内镜胆道支架置入术。手术胆道减压只适用于在开腹手术时才发现肿瘤无法切除的患者[20]。

2.1.3 淋巴结清扫

区域淋巴结转移较为常见，也是预示HCCA术后长期生存率的一个重要因素[20，22]。研究显示如淋巴结转移超过肝十二指肠韧带旁淋巴结，患者其5年生存率则低至0～6%[30～32],因此，不推荐常规行扩大清扫超过肝十二指肠韧带旁淋巴结之外的淋巴结。Rikkers[20]认为淋巴结受累超过肝十二指肠韧带旁淋巴结之外的患者，无手术切除指征。

2.1.4 手术效果

直至20世纪末,对于HCCA患者,能够得到治愈的仍然只是极少数的早期患者；对大多数病人，手术只能要求做到较少并发症、较低死亡率并延长生存时间。是否残留癌组织与淋巴结有无转移是决定切除手术后长期生存的主要因素，但一味地追求R0切除而扩大切除范围，必然增加手术风险和术后并发症的发生，因此，如何兼顾根治性和安全性就成了外科治疗HCCA的重要问题。正如董家鸿近年倡导的“精准肝切除”理念[33]，在彻底切除病灶的同时，追求剩余肝脏功能性体积最大化的目标，在病理学原则与生理学原则之间取得精准平衡。

2.2 辅助与新辅助治疗

为了提高切除术后的效果，术前和术后的新辅助治疗和辅助治疗采用了多种方法，如化疗、放疗等，以及近年来发展迅速的精确放疗、光动力疗法和分子靶向治疗等。 顺铂联合吉西他滨的疗效已在多项研究中得到肯定[34，35]。放疗已经被用于辅助及新辅助治疗，且近几年精确放疗开始运用于临床，疗效良好。近年来光动力疗法开始用作切除术前的新辅助治疗[36]，该方法是先注射光敏剂，然后通过经皮或内镜用特殊波长的光照射肿瘤部位，选择性杀伤肿瘤细胞。Neureiter等[37]研究肯定了光动力新辅助治疗装置的安全性和将肿瘤降期的可能性。此外，近几年分子靶向治疗发展迅速。胆管癌的肿瘤表达谱研究可以作为可能的治疗靶点或者预测标志。表皮生长因子(epidermal growth factor receptor, EGFR)如ErbB2和(/或)ErbB1已证实在胆管癌细胞中表达[38],并且其抑制剂可能在胆管癌的治疗中有用[39]。

3 总 结

HCCA的发病率不断上升，不过相关研究仍不够深入。HCCA早期病情隐匿，以梗阻性黄疸就诊时已多为中晚期，要做到早期诊断仍很困难。HCCA最有效的治疗方法仍然是手术治疗，根治性切除是其唯一可能获得治愈希望的方法,对无手术切除可能的患者，可考虑姑息性手术或者辅助与新辅助治疗。对于辅助与新辅助治疗的效果仍需进一步研究。总之，HCCA的治疗应是多元化、多学科综合治疗，为了提高HCCA治疗效果，需要以肝胆外科为中心的多学科共同努力。

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