强化降糖治疗对2型糖尿病合并冠心病患者不良心血管事件的影响

李国敬，徐延敏

（1.天津医科大学研究生院，天津300070；2.天津医科大学第二医院心脏科，天津300211）

糖尿病是一种全身性代谢紊乱性疾病，作为冠心病的一个独立危险性因素，其血管病变是冠心病的发病基础。1995年美国国立卫生研究院报道，心血管疾病病死率占糖尿病死亡原因的80%，其中75%死于冠心病[1]。糖尿病存在多种引发心血管疾病的危险因素，但若及时发现、及早预防并及时给予治疗，可有效减少不良心血管事件发生，有效延长患者的生命。糖尿病控制和并发症试验（DCCT）确立了血清平均糖化血红蛋白（HbAlc）作为糖尿病血糖控制的金标准，HbAlc≤7%被认为是减少心血管并发症的合适水平。然而目前大量研究表明强化降糖治疗并未使心血管事件的发生率显著降低，这促使笔者在糖尿病的降糖策略上有了更深层次的思考，糖尿病患者是否均需要强化降糖？哪些病人适合强化降糖？不同患者如何确定降糖治疗的靶目标？现将2006年2月-2007年6月我院收治的330例2型糖尿病合并冠心病患者的临床基本特征及MACE发生情况进行回顾性分析，探讨强化降糖治疗与MACE事件的关系，以提高对本病的诊疗水平和预防措施，有效降低此类患MACE的发生。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续入选2006年2月-2007年6月在我院经冠脉造影证实的冠心病合并2型糖尿病的330例患者，年龄39～85岁，其中男性151例，女性179例，2型糖尿病诊断依据以下标准：（1）既往明确糖尿病病史。（2）2次以上空腹血糖（FGB）≥7.0mmol/L。（3）口服葡萄糖耐量实验（OGTT）餐后2h血糖（2hPBG）≥11.1mmol/L。冠心病诊断以冠脉造影术阳性为准，即至少1支冠脉或其主要分支血管腔直径狭窄≥50%为病变阳性。

1.2 研究方法 回顾性查阅分析330例糖尿病合并冠心病患者的病例资料，所有观察的患者至少有1次心脏科住院经历，入选的每例患者每年内均有3次及3次以上糖化血红蛋白数值的原始记录，且3年内糖化血红蛋白水平较稳定，分组时取HbA1c的平均值。（1）观察临床基本特征，包括年龄、性别、吸烟史、高血压病史及高血脂病史等。（2）统计不良心血管事件及低血糖事件。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，结果中数据连续性变量以±s表示,组间比较用成组t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，多组间连续型变量比较采用方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.13 组患者的基本临床表现 回顾了330例患者第一次出院后3年内的不良心血管事件，有以下特征：年龄、糖尿病病程和HbA1c水平之间有显著性差异（P=0.019vs0.000vs0.000<0.05），见表1。

表1 3组患者的基本临床特征比较

2.23 组患者组间比较 强化降糖组非致死性心肌梗死、再次心肌梗死、心衰、猝死、CABG术发生率较低，但组间差异无显著性，微血管病变发生率也较低，组间比较后差异有显著性，全因性死亡率却较高，但组间比较差异无显著性，见表2。

表2 MACE发生情况比较[n（%）]

2.33 组患者MACE发生率比较 经过统计3组之间总MACE发生率显著不同，差异有统计学意义（P=0.002<0.05），强化降糖会带来许多的潜在危险，其中最常见的是低血糖事件，3组之间低血糖发生率明显不同，差异有统计学意（P=0.005<0.05），见表3。

表3 3组患者的低血糖事件及总MACE发生率情况比较[n（%）]

2.43 组间两两比较 强化降糖组较另外两组总MACE发生率均显著降低，差异有统计学意义（P=0.036vs0.003<0.05），微血管病变发生率也均显著降低，差异有统计学意义（P=0.000vs0.011<0.05），强化降糖组低血糖发生率较另外两组均显著升高，差异有统计学意义（P=0.018vs0.004<0.05）；而标准降糖组和宽松降糖组比较（B组和C组），总MACE发生率和微血管病变发生率无明显差异（P= 0.165vs0.471＞0.05），见表4。

表4 3组患者两两比较总MACE发生率、微血管病变、低血糖发生情况（χ2/P）

3 讨论

冠状动脉粥样硬化性心脏病是指因冠状动脉粥样硬化斑块，黏附于血管壁，造成冠状动脉狭窄、心肌供血不足而引起的机能障碍和（或）器质性病变，又称缺血性心脏病。冠心病患者合并糖尿病患者由于微血管、自主神经和大血管病变同时累及心脏，常使得临床表现不典型，无法得到快速而准确的诊断。有研究表明：糖尿病患者的冠心病发病率明显高于非糖尿病患者，约有80%的2型糖尿病患者死于心血管疾病，其中绝大多数死于冠心病[2]。因糖化血红蛋白水平不受血糖浓度短期波动的影响，可反映糖尿病患者近一段时期的血糖水平，是血糖监测的一个重要指标[3]。HbA1c水平与人体血糖浓度呈正相关，一直被认为是评价长期血糖水平的金标准[4]。近年来的临床研究表明，过高的糖化血红蛋白可改变红细胞对氧的亲和力，使心肌细胞缺氧，引起糖脂代谢异常，血脂升高，血液粘滞度增大，使心血管病变的发生率大大增加。单纯冠心病患者糖代谢尚未发生异常，但其HbA1c水平已明显高于正常值[5]，因此本研究根据血清平均HbAlc水平进行分组。

3.1 强化降糖治疗与MACE发生率及低血糖事件的关系 此项回顾性分析显示，强化降糖组MACE发生率显著较低，但强化降糖组患者的不良事件，主要是低血糖的发生率显著增加。同样ADVANCE[6]、ACCORD[7]和VADT[8]研究均看到了这一现象，ACCORD研究的结果显示在伴有冠心病（30%）高危人群，实现血糖“正常化”不仅没能减少全因死亡,反而增加了22%死亡风险，且这些死亡是不明原因的死亡，VADT，ADVANCE的研究显示强化治疗低血糖伴随死亡的风险增加4倍，而原先存在冠心病者的死亡风险仅增加2倍，本项回顾性研究也发现强化降糖组死亡率较高（9.1%vs4.9%vs6.1%），但组间比较后发现无显著性差异，强化降糖治疗所引起的低血糖是导致心血管风险增加的一个重要危险因素，可见安全血糖控制的重要性。同样，Desouza等[9]、Fisman等[10]的研究也发现低血糖与心脏缺血显著相关，低血糖是冠心病患者全因死亡率的重要因素，避免急性冠脉事件中的低血糖和高血糖同等重要，因此，在控制血糖达标的情况下，应尽量避免低血糖现象的发生，尤其是老年人。

3.2 强化降糖治疗与大血管并发症的关系 强化降糖组总MACE发生率较另外两组显著降低，但其中大血管不良事件，如非致死性心肌梗死、再次心肌梗死、卒中等，虽然有所降低，但差异无显著性。UKPDS[11]研究证实，新诊断的2型糖尿病患者中有近50%出现了大血管并发症的临床证据，UKPDS的研究结果还表明，2型糖尿病患者强化降糖血糖控制组任何糖尿病相关终点危险性下降12%，但糖尿病心肌梗死危险性下降16%、心衰危险性下降9%、糖尿病相关死亡危险性下降10%均无统计学差异，也就是说这些大血管并发症下降的并不明显，本项回顾性分析进一步证实了这一点，这提示2型糖尿病大血管并发症的危险性似乎更为复杂，因此导致大血管病变的原因可能不单纯是高血糖，目前大量研究表明，2型糖尿病患者心血管病变的危险因素包括低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、高血压、吸烟、肥胖及糖化血红蛋白等。因此应用整体的视点来看待糖尿病合并冠心病患者，全面关注多种危险因素，控制好血糖同时积极控制血压和血脂等以降低糖尿病患者的心血管风险，形成以血糖为中心转向以防治心血管事件为中心的多危险因素综合防治策略[12]，这才有可能减少大血管病变的发生。黎瑶等[13]认为新近揭晓的丹麦Steno-2研究就显示了综合强化控制各项危险因素的强大优势。

3.3 早期强化降糖治疗的重要性 本项回顾性研究中所有患者糖尿病病程较长,心血管危险因素较多，且早期未严格控制血糖，这可能是导致强化降糖组大血管并发症减少并不显著的原因。UKPDS研究从1977年开始,入选4209例新诊断的2型糖尿病患者,研究的起点是新近诊断、病情较轻的患者,平均随访10年,研究结束后继续进行了10年的后续追踪试验,UKPDS的前期结果证明任何程度的HbA1c下降都可以获得微血管、大血管收益。因此对于新近诊断糖尿病的患者，应及早进行强化治疗使血糖控制在理想范围并且持之以恒,从而显著减少心肌梗死、微血管病变等。有研究显示，中国冠心病患者糖代谢异常患病率为80%，因此对于冠心病住院及门诊患者应常规筛查空腹血糖、餐后血糖或是HbA1c，若单纯监测空腹血糖会漏诊75%糖尿病前期和糖尿病患者，临床上有一部分冠心病患者已患有糖尿病数年，但自己并不知晓，直到出现严重的并发症才得以确诊，此时再进行强化降糖治疗已为时过晚，收效甚微，相反会增加低血糖风险，甚至增加死亡的风险。

3.4 宽松降糖治疗与MACE发生率的关系 本项回顾性研究将入选患者根据HbA1c水平分为3组，和目前一些大型糖尿病并发症研究相比，多设置了一个宽松降糖组，目的是想回顾性观察，对于老年糖尿病合并冠心病、病程较长及心血管危险因素较多或是已经出现心血管并发症的患者，宽松降糖治疗对不良心血管事件的影响如何，研究结果显示，对于此类患者宽松降糖治疗并未显著增加非致死性心梗、再次心梗、心衰、卒中等的发生率（表2），和标准降糖组相比，总MACE和微血管病发生率也并无差异（P=0.165vs0.471＞0.05，表4），因此对于此类患者，强化降糖未必有益，宽松降糖未必有害，此类患者HbA1c浓度控制在哪一水平还需大样本研究来证实，总之降糖治疗时应遵循个体化治疗的原则。

强化降糖治疗能够显著降低糖尿病合并冠心病患者的不良心血管事件，但并未显著减少大血管事件，同时更增加了低血糖的发生率，还有可能增加全因性死亡率。采取早期强化降糖、持久维持血糖达标、综合控制多种危险因素的措施，才能切实地减少糖尿病患者不良心血管事件的发生。但大量研究表明，HbA1c也并非降的越低越好,根据ADVANCE等循证医学研究结果可知,HbA1c目标值仍应维持在6.5%，在日常临床工作中，我们在强化降糖的过程中应根据患者糖尿病病程、心血管并发症情况,评估低血糖风险,使血糖安全、平稳的达标,同时控制多重危险因素，对于老年人、糖尿病病程长、心脑血管疾病高危人群，更需要在注重安全性的基础上遵循个体化治疗，必要时根据病情，在一定时期可宽松降糖治疗。

［1］ 张磊，王岩，齐秀英.2型糖尿病合并冠心病的危症因素的配对病例对照研究[J].中国糖尿病杂志，2007，15（8）：501

［2］ 米树华，陶红，赵全明，等.冠心病合并代谢综合征患者的临床特征与冠状动脉病变程度的关系[J].中华全科医师杂志，2005，4（4）：222

［3］ 凌侠，于淼琛，王衍晶.糖化血红蛋白测定在冠心病中的应用[J].中国现代药物应用，2010，4（11）：71

［4］ 范泉，郭文怡，贾国良.冠心病患者糖化血红蛋白水平与冠状动脉病变的相关性[J].第四军医大学学报，2006，27（8）：698

［5］ 金文胜，潘长玉.血糖与动脉粥样硬化的相关研究[J].中华糖尿病杂志，2005，13（4）：19

［6］ Zoungas S,Patel A,Chalmers J,et al.Severe hypoglycemiaan Risks of vascular event sanddeath[J].N Engl J Med,2010,363（15）:1410

［7］ Bonds D E,Miller M E,Bergenstal R M,et al.The association between symptomatic,sever ehypoglycaemia and mortality in type2diabetes：retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study[J].British Med J,2010,340（7）：4909

［8］ Duckworth W,Abraira C,Moritz T,et al.Glucose control and Vas cular complications in veteran-s with type2diabetes[J].Nengl J Med,2009,360（2）：129

［9］ Desouza C,Salazar H,Cheong B,et al.Association of hypoglycemia and cardiac ischemia:a study based on continuous monitoning[J]. Diabetes Care,2003,26（5）:1485

［10］Fisman E,Tenenbaum A,Benderly C,et al.Antihgperglenmic treatment in diabetics with coronary disease increased metformin associated mortality over 5-year follow up[J].Cardiology,1999,91（3）:195

［11］UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）Group.Intensive bloodglu-cos econtrol with sulphonylureas or insul incompared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2diabetes（UKPDS 33）[J].Lancet,1998,352（9131）：837

［12］夏城东.糖尿病防治的策略转变[J].医学与哲学（临床决策论坛版），2009，30（4）:4

［13］黎瑶，童南伟.2003年第18届国际糖尿病联盟（IDF）年会专题报道DCCT/EDIC研究和Steno-2研究简介[J].国际内分泌代谢杂志，2004，12（3）:124