高龄胃肠肿瘤患者术中腹腔区域性缓释化疗临床观察

杜海鹏，戚峰

（天津医科大学总医院普通外科，天津300052）

胃肠恶性肿瘤的治疗通常采用外科手术和术后辅助放化疗为主的综合治疗。术后辅助化疗可以提高3～5年生存率，但是，老年患者常合并循环、呼吸系统等疾病，难以实施而无法从中受益，因而术后5年复发转移率仍居高不下，维持在30%～50%[1]。有学者提出术中腹腔化疗可以提高肿瘤患者生存率[2]，并有学者研究腹腔区域性缓释化疗在大肠癌患者术后安全有效[3]。我院自2006年12月开展术中腹腔植入缓释氟尿嘧啶进行早期区域性化疗，取得一定的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本组56例均为Ⅱ、Ⅲ期胃肠恶性肿瘤患者，家属均拒绝术后辅助化疗。患者按自愿分成治疗组（术中腹腔植入缓释氟尿嘧啶）和对照组。治疗组36例，男21例，女15例；年龄70～82岁（中位年龄75岁）；其中胃癌8例，结肠癌18例，直肠癌10例。对照组20例，男13例，女7例，年龄70～81岁(中位年龄74岁)；其中胃癌4例，结肠癌10例，直肠癌6例。两组患者均合并基础疾病（主要是高血压、心肌缺血、慢性气管炎、糖尿病等），其中合并两种疾病分别为20例和10例；3种疾病分别为10例和5例。两组患者肿瘤部位组成无统计学差异（χ2=0.052，P<0.05）。

1.2 方法

1.2.1 手术方法 胃癌采取D2术式，结肠癌行标准结肠癌根治术，直肠癌行TME手术，均进行R0手术。

1.2.2 区域性化疗方法 治疗组在手术结束关腹前将缓释氟尿嘧啶植入剂（商品名：中人氟安，先声药业有限公司生产）均匀植入瘤床、肿瘤病灶区域和相应淋巴回流区域（可疑亚临床肿瘤病灶区域），根据药品说明（0.2～0.5g/m2）结合患者体表面积计算得出总剂量为600～800mg；每一植药点剂量最多不超过150mg；植入的药物距吻合口距离≥3cm。

1.2.3 观察指标 近期指标：术后3d复查血常规、肝肾功能，观察术后第2天腹腔引流量、肠蠕动恢复时间、出现并发症（有无伤口液化和感染、吻合口漏、腹膜炎、肠梗阻等）及1年内肿瘤复发情况（转移、复发包括吻合口复发、局部淋巴结转移、腹膜种植、肝转移等）。远期疗效：以总体生存率及无病生存率作为预后评价指标，超声、内镜、CT作为局部复发的检查手段。

1.3 统计学方法 计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，Kaplan-Meier方法计算总体生存率及无病生存率并采用Log Rank法检验统计量。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 腹腔植入缓释氟尿嘧啶的疗效 两组病人术后第2天腹腔引流量、并发症发生率及肠功能恢复时间无显著差异（P＞0.05）。转移、复发情况，治疗组2例（肝转移1例、淋巴结转移1例）；对照组6例（肝转移2例、淋巴结转移3例、腹膜转移1例），两组间转移、复发发生率有统计学意义（P＜0.05），详见表1。治疗组与对照组总体生存率比较（χ2=4.746，P＜0.05）及无病生存率（χ2=4.041，P＜0.05）比较差异有统计学意义，见图1和图2。

表1 两组局部复发率、安全性比较Tab 1 The comparison of local recurrence and safety between the two groups

图1 两组总体生存率比较Fig1 The comparison of overall survival between the two groups

图2 两组无病生存率比较Fig2 Thecomparison of disease-freesurvivalbetweenthetwogroups

2.2 腹腔植入缓释氟尿嘧啶的毒副作用 两组的红细胞计数在手术前后及组间均无差异（P＞0.05），两组术后白细胞计数与术前相比均有显著升高（P＜0.05），两组间差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组未出现骨髓抑制，两组手术后肝肾功能变化与手术前相比均有差异（P＜0.05）。详见表2、3。

表2 两组血常规、肝肾功能差别比较Tab 2 The comparison of blood routine,liver/kidney function difference between the two groups

表3 各组治疗前后血常规、肝肾功能变化比较Tab 3 The comparison of the blood routine,liver and kidney function of the two groups before and after treatment

3 讨论

Fisher的动物实验发现原发病灶切除24h内残留的癌细胞就会发生动力学的改变，大量的G0期细胞进入增殖期，1周后即可增长为肉眼可见的病灶，所以原发病灶切除术后7d内残留癌细胞对腹腔内化疗最敏感，是进行化疗的理想时间[4]，术中肿瘤细胞的脱落种植和微小残留是局部复发的两大重要因素[1]。因此术后即开始化疗能取得较好治疗效果。

高龄患者由于基础疾病多以及手术后恢复慢，术后很难接受或完成规范化的化疗，更别说术后早期进行化疗，无法从化疗中受益，在很大程度上影响胃癌和大肠癌的疗效。术后辅助化疗在延长胃肠道癌患者生存期的同时，对患者生存质量有双重作用。一方面通过治疗使生存期延长，另一方面由于老年人本身存在着免疫功能和生理功能下降，常常因化疗而使生活质量降低，故采用合理的化疗方式，提高患者生存质量，对高龄患者显得尤为重要[5]。

杜卫东等[6]研究发现，高龄病人术后常规静脉化疗后，病人CD4+/CD8+和NK细胞等细胞免疫学指标明显下降，而实施腹腔化疗后的病人，上述细胞免疫指标无明显变化。故认为采用腹腔化疗方式对高龄恶性肿瘤患者的细胞免疫功能影响较小，有利于病人免疫功能的及时恢复。

腹腔化疗是预防术后复发转移的首选措施，但腹腔内化疗的疗效有一定的局限性，主要原因是化疗药物的水溶剂在腹腔内的作用时间一般仅为6～ 8h，其次化疗药物从表面渗透入肿瘤的深度亦有限，化疗效果就会受到很大影响[7]，只能对部分腹腔游离的癌细胞进行杀灭，无法进一步杀灭区域淋巴结、腹膜及其他可能的亚临床转移灶[2]。近来，一种新型的植入用缓释氟尿嘧啶制剂得到重视，其优点在于：（1）释药期长达240h，作用持久。（2）经靶位植入后，局部组织浓度高，药物浓度对作用时间之积分AUC是外周血的数十到近千倍，故可大大提高疗效，减轻全身不良反应。（3）一次性完成植入，操作简单，病人易于接受。（4）组织内扩散能力强，扩散半径达3～6cm，提高了药物的接触面积。（5）腹腔相关并发症少，安全性好。5-氟尿嘧啶缓释剂是固体缓释植入剂，术中即时植入5-氟尿嘧啶缓释剂可行区域性缓释化疗，杀灭微转移灶，预防复发和转移，其在消化道肿瘤治疗中广泛应用[8]。在胃癌中魏国等[9]及在直肠癌中张套林等[10]报道术后局部复发率和不良反应率均显著低于对照组。利仕文等[11]报道胃肠道肿瘤术中植入氟尿嘧啶缓释剂化疗的2、3年生存率治疗组显著高于对照组。

本研究对36例高龄胃肠癌患者实施了早期腹腔区域化疗，术中将600～800mg缓释氟尿嘧啶均匀植入瘤床、肿瘤病灶区域和相应淋巴回流区域。本研究在术后引流量、肠蠕动时间、并发症及红细胞、白细胞计数及谷丙转氨酶、肌酐比较上，结果显示两组病人手术后毒副反应及安全性指标无明显差别，表示高龄病人使用缓释氟尿嘧啶制剂是安全的，具有良好的耐受性，并没有增加老年病人的毒副反应；同时使用缓释氟尿嘧啶制剂的病人近期局部复发率明显低于不使用者，且在总体生存率及无病生存率比较上治疗组高于对照组，进一步证实上述文献的观点，表明在患者不采取辅助化疗的前提下术中植入缓释氟尿嘧啶制剂是预防高龄胃癌和大肠癌术后复发、转移及提高总体生存率及无病生存率的有效途径，且不增加患者毒副反应，耐受性好，可以在临床推广。但是由于本组病例较少，病例较分散，术后随访时间不够长，对于患者的有效性还有待进一步地临床观察。

［1］ 雷文章，程中，李立，等.5－氟尿嘧啶对直肠癌术后骶前手术间隙灌注化疗的临床研究[J].华西医药杂志，2003，18（1）:67

［2］ 朱正纲.术中腹腔内温热化疗在胃癌外科综合治疗中的临床意义[J].外科理论与实践，2000，5（3）：138

［3］ 朱宏波，范正军，韩宗明，等.腹腔内区域性氟尿嘧啶缓释化疗在高龄大肠癌患者术中的应用[J].山东医药，2009，49（34）：47

［4］ Dorudi S,Kinrade E,Marshall N C,et al.Genetic detection of lymph node micrometastases in patients with colorectal cancer[J].Brit J Surg，1998，85（1）：98

［5］ 胡明，雷建，陈远光，等.老年胃肠恶性肿瘤术中腹腔植人缓释氟尿嘧啶的临床观察[J].中国老年学杂志，2008，28（18）：18

［6］ 杜卫东，沈达明，黄春锦，等.腹腔化疗对老年结直肠癌病人手术后细胞免疫功能的影响[J].大肠肛门病外科杂志，2005，11（1）:13

［7］ Silberman H.Perioperative adjunctive treatment in the management of operable gastric cancer[J].J Surg Oncol,2005,90（3）:174

［8］ 梁正，孙晓光.结直肠癌术中腹腔植入缓释氟尿嘧啶的临床研究[J].中国现代医学杂志，2009，19（23）:3593

［9］ 魏国，毕建威，申晓军，等.中晚期胃癌术中腹腔内植入氟尿嘧啶缓释剂37例[J].中国肿瘤，2007，16（4）:286

［10］张套林，孙培春.直肠癌根治术植入5-氟尿嘧啶缓释剂的疗效观察[J].河南职工医学院学报，2010，22（6）:642

［11］利仕文，邓中南.胃肠道肿瘤术中植入氟尿嘧啶缓释剂的临床研究[J].右江民族医学院学报，2010，32（4）:484