不明原因发热90 例临床分析

李伟平，孙 健，王晓波，张 旗，慕俐君

(大连医科大学 附属第二医院 血液内科，辽宁 大连116027)

不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)是指体温≥38.3 ℃，持续3 周以上，包括住院1 周进行深入细致的检查，仍未明确病因者［1］。引起发热的病因多于200 种，临床表现复杂多样，且与地理因素，疾病研究的年代相关，不同人群FUO 病因不同。本文回顾性分析了2008年1月—2011年10月于大连医科大学附属第二医院血液内科住院的90 例FUO 患者的病因分布及诊断方法，以期提高FUO 的早期诊治水平，减少误诊率。

1 资料与方法

1.1 病例来源

收集2008年1月—2011年10月期间，血液内科FUO 患者90 例作为研究对象。其中男37 例，女53 例，年龄16 ～83 岁，平均48.4 岁。

1.2 观察项目

对患者的临床资料进行综合分析，包括病史、症状、体征;辅助检查包括:血、尿、便常规，生化，血沉，C-反应蛋白(C -reactive protein，CRP)，血清铁蛋白;胸部X 线，腹部超声检查;病原学检测包括:巨细胞病毒、EB 病毒、肝炎病毒、艾滋病相关抗体，支原体、弓形虫病、布鲁氏菌、梅毒抗体等;自身免疫指标筛查:免疫球蛋白，抗核抗体，类风湿因子，抗双链DNA(dsDNA)，补体C3、C4，ENA 7 项，甲状腺球蛋白抗体及甲状腺过氧化物酶抗体;甲状腺功能指标;血凝常规包括:凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、纤维蛋白原。其他检查包括:血、尿、便、骨髓培养，结核菌素试验(tuberculin pure protein derivative，PPD)，结核抗体等。影像学检查包括超声、CT(computerized tomography)、核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。有创检查包括骨髓穿刺及活检，淋巴结活检，组织穿刺活检，胸穿，腰椎穿刺术。最终诊断以出院诊断为准。

1.3 统计学方法

全部数据采用SPSS13.0 软件进行统计分析，组间比较采用独立样本t 检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 诊断方法

90 例病人中81 例明确诊断占90%，9 例未确诊占10%。其中利用血清学或细菌学确诊18 例占22.2%;体液和骨髓液检查确诊6 例占7.4%;组织活检确诊13 例占16.0%;影像学检查确诊10 例占12.3%;临床经过或诊断性治疗确诊34 例占43.9%。确诊的81 例病因分类见表1。

2.2 感染性疾病

在FUO 病因分类中感染性疾病占首位，具体疾病及诊断方法见表2。细菌感染32 例，其中结核菌感染14 例，在FUO 中占首位，尤以肺外结核居多。本组研究中仅有1 例痰涂片结核菌阳性，1 例PPD强阳性，2 例靠组织活检病理确诊。9 例患者无特异的临床症状及典型的影像学表现，短期内抗结核治疗(7 ～20 d)后患者体温正常，随访后确诊结核菌感染。5 例败血症患者院外均接受广谱抗生素治疗有效，但停药后发热反复，最终确诊发现存在梗阻或脓肿，加外科手术治疗后体温恢复正常，未再有反复。2 例感染性心内膜炎患者均有基础心脏瓣膜病病史，1 例基础疾病为大动脉炎，心脏瓣膜受累，1 例为风湿性心脏病二尖瓣关闭不全。此外还有少见的传染性疾病。

表1 不明原因发热病因分类Tab 1 Etiological classifications of the FUO

2.3 非感染性疾病

FUO 中非感染性疾病包括肿瘤，结缔组织病及其他类疾病，诊断方法见表3。

11 例噬血细胞性淋巴组织细胞增长症(HLH)诊断均参照HLH-2004 标准［2］，11 例患者中均有不同程度血细胞减少，2 例患者病初时血象不低，病程中逐渐下降。所有患者均有不同程度肝功能损害，乳酸脱氢酶均升高(355 ～2826)U/L，转氨酶以谷草转氨酶升高明显。血清铁蛋白升高均＞2 000 ng/mL。5例患者脾大。8 例患者骨髓中发现噬血细胞，其中3例患者在疾病持续发展过程中发现。5 例患者存在DIC。所有患者病初给予经验性广谱抗生素治疗均无效。11 例患者中4 例病情缓解，1 例死亡，6 例患者治疗中病情恶化，家属放弃治疗出院。

10 例肿瘤患者中，非霍奇金淋巴瘤5 例，其中3例接受了2 次淋巴结活检确诊。4 例为血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤，除发热、淋巴结肿大外，均有皮疹表现，3 例还有多克隆免疫球蛋白的升高，2 例有血细胞的减少。

成人Still’s 病5 例，患者除发热外，均有皮疹表现，且皮疹于发热时加重，热退后好转。4 例有关节痛表现，3 例有淋巴结肿大，2 例有咽痛、肝脾肿大。实验室检查发现5 例均有白细胞，血沉、CRP，血清铁蛋白升高，3 例病人出现肝功能损伤。5 例均接受广谱抗生素治疗失败，其中1 例接受实验性抗结核治疗无效，最终5 例接受糖皮质激素治疗有效，2 例在糖皮质激素减量过程中再次高热，后联合免疫抑制剂好转。

表2 感染性疾病病因及诊断方法Tab 2 Causes of infection and diagnostic methods

表3 非感染性疾病及诊断方法Tab 3 Causes of non-infection UFO and diagnostic methods

2.4 生化指标

所有患者均行血沉及CRP 的检测，并将两者结果分感染组和非感染组进行比较，结果发现感染组血沉(56. 58 ± 38. 53)mm/h，非 感 染 组 血 沉(37.24 ±33. 46)mm/h，差异无显著性意义(t =1.91，P ＞0.05)。感染组CRP(62.69 ±50.84)μg/mL，非感染组CRP(90.03 ±95.22)μg/mL，差异无显著性意义(t= -1.286，P ＞0.05)。

3 讨 论

FUO 病因传统上一般分4 类:感染性疾病(21.0% ～58.6%)，肿瘤性疾病(6% ～31%)，结缔组织病(13% ～24%)及其他疾病(2.2% ～22.0%);还有非确诊病例(6.8% ～30.0%)。随着医疗设备及技术的发展，FUO 病因的比例发生了变化。发达国家中感染及肿瘤的发病率在FUO 中逐渐下降，而结缔组织病及非确诊病例比率升高。而发展中国家感染性疾病仍是FUO 中最常见原因。此外近年来FUO 中巨细胞病毒，卡氏肺孢子虫病及HLH 比例有增高趋势［3-6］。

本组81 例病例中，感染性疾病53.1%占首位，符合发展中国家的特点。感染性病例中结核14 例，以肺外结核最多。肺外结核临床表现千变万化，患者除发热外，无明确的局部组织受累表现和典型的影像学改变。传统诊断方法结核杆菌涂片及培养不敏感，PPD 试验由于受影响因素颇多，特异性差。故对临床医生是挑战。目前免疫学检测技术如IFN -γ 检测及分子生物学检测技术如核酸的检测使结核的诊断更灵敏，特异性增强，但因需专门的仪器，复杂的技术支撑，价格昂贵，应用受限。故对临床上高度怀疑结核，而没有细菌学和病理学依据时，仍诊断困难。本组中有9 例患者无明确诊断依据，通过经验性抗结核治疗达到诊断目的。可见，经验性抗结核治疗在结核的诊断中起着重要作用，依旧是目前诊断肺外结核的主要方法［7-8］。

在非感染性疾病中，HLH，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T - cell lymphoma AITL)，成人Still’s 病最常见。三种疾病临床上多表现为全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome ，SIRS)，无明确定位体征，诊断困难、误诊率高。HLH 是一个罕见的但高致命性的疾病，病初时常表现为发热，肝脾肿大，全血细胞减少，继而发展为多器官功能衰竭。HLH -2004 诊断标准不能完全反映典型HLH 的实验室检查。Jordan MB 等［9］认为，诊断HLH 时肝功能正常是非常少见的。由于HLH 临床表现与严重感染(severe sepsis)所致SIRS 一样，故早期病人往往得到类似Severe sepsis/SIRS 一样的抗感染治疗，这会导致疾病诊断和治疗的延误。故需要有一个低的标准来疑诊此类疾病。如果一个健康成年人有类Severe sepsis/SIRS样临床表现，且呈爆发性过程，常规抗感染治疗无效时，应警惕此病。因HLH 本质存在高细胞因子风暴、失衡的免疫系统，故治疗上应给予免疫抑制剂:地塞米松，环孢素及依托泊苷，此外造血干细胞移植为HLH 患者的长期存活提供了希望。AITL 属淋巴瘤一种，诊断依靠病理，但AITL 组织病理学中间质血管改变(血管内皮细胞显著增生及滤泡树突状细胞网增生)突出，仅有少量肿瘤细胞浸润，尤其是伴生发中心增生时，容易误诊。因此，多次淋巴结活检是必须的。肿瘤细胞免疫表型及基因质谱分析有助于确诊［10-11］。

成人Still’s 病即成人发病的全身性幼年特发性关节炎，是一种罕见的全身性炎症性疾病，病因不明，可能与感染、肿瘤及自身免疫性疾病相关。因其缺乏特异性诊断标准，诊断困难。近日发现血清铁蛋白的升高结合糖基化铁蛋白的下降对于诊断成人Still’s 病特异性升高。正常情况下糖基化铁蛋白应大于血清铁蛋白的50%，而成人Still’s 病时糖基化铁蛋白下降小于血清铁蛋白的20%［12］。有条件的单位应积极开展这项检查，利于尽早明确诊断。

早期正确鉴别感染性疾病与非感染性疾病非常重要，前者需应用抗生素治疗，后者则不需要。传统的检验指标血沉及CRP 被广泛应用，但两者对于识别感染及非感染性疾病特异性差。近年来研究发现降钙素(PCT)是一个反映细菌感染比较特异的生物学标记。有报道PCT 在受感染后4 h 开始上升，6 h达高峰，持续约8 ～24 h，对细菌感染特异性达90% ～98%，优于血沉及CRP［12］。这还需在今后的临床工作中进一步验证。

综上所述，在FUO 疾病中，感染仍是首要病因，尤其肺外结核感染，对于疑诊病人可以试验性抗结核治疗。此外HLH、AITL、成人Still’s 病临床上可多系统受累，早期诊断困难，对可疑病人，应反复行相关组织学、细胞学检查，密切随诊病情变化。若患者呈SIRS 表现，在除外感染性疾病的同时，应积极寻找肿瘤病灶，可考虑加用免疫抑制剂治疗，减少失衡的免疫系统对脏器的损害，降低死亡率。相信随着临床经验的不断积累，检测技术的不断进步，FUO中非确诊病例会越来越少。

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