神经生长因子在治疗特发性视神经炎中的有效性与安全性评价

陈婷 马瑾 钟勇

·神经眼科专题·

神经生长因子在治疗特发性视神经炎中的有效性与安全性评价

陈婷 马瑾 钟勇

目的评价神经生长因子在治疗特发性视神经炎（ION）中的有效性及安全性。方法 受试对象为ION患者，在常规治疗基础上肌肉注射神经生长因子（1次/d，连续治疗3周）。记录治疗前、后实验室检查（血、尿常规及肝肾功能）、最佳矫正视力、视野平均缺损（MD）和图形视觉诱发电位（P-VEP）的变化，进行综合疗效判断，并记录用药出现的不良事件。结果273例ION患者纳入并完成临床观察，神经生长因子治疗3周后最佳矫正视力有改善者达71.43％（195/273），改善达4分者占33.70％；MD有改善者达63.40％（71/112），改善达4分者占39.29％（95％CI，30.19％～48.96％）；P-VEP反应时间（大方格）有改善者达71.43％（75/105），改善达4分者占20.95％（95％CI，13.62％～29.99％）；综合疗效评价总有效率78.87％，显效率59.15％。159例（58.24％）发生不良反应，主要是注射部位疼痛、红肿、硬结，为轻度到中度，经常规处理后自行恢复。结论神经生长因子对ION患者视力、视野和P-VEP均有明显改善，无严重不良事件发生，其在治疗ION中是安全、有效的。（中国眼耳鼻喉科杂志，2013，13：239-242）

神经生长因子； 特发性视神经炎； 最佳矫正视力； 视野平均缺损； 图形视觉诱发电位

视神经炎（optic neuritis，ON）是引起急性视神经病变最常见的病因之一，美国年平均发病率为5/100 000～6.4/100 000，患病率为115/100 000［1］。ON典型症状为突发单眼视力下降，也可累及双眼，视力下降主要原因是视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells，RGCs）及其轴突减少，视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）变薄［2-4］。20世纪80年代已有研究［5-6］表明神经生长因子（nerve growth factor，NGF）能保护RGCs，防止RNFL变薄。本临床观察所用NGF（商品名：苏肽生）是以小鼠颌下腺为原料研制的生物制品，中国国家食品药品监督管理局已批准用于视神经损伤的治疗［7］。NGF已有用于神经营养性角膜炎、单纯疱疹病毒性角膜炎、青光眼和ON临床治疗的病例报告和小样本研究［8-10］，本临床观察旨在评价NGF在治疗特发性视神经炎（idiopathic optic neuritis，ION）患者中的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 资料 2009年1月～2010年9月本科诊断的ION患者273例，其中男性141例、女性132例；年龄2～78岁，平均（41.67±17.52）岁；初发病例253例、复发20例。

入组标准：①性别不限，年龄为18～75岁；②突发视力下降，出现视神经损害相关视野异常，相对性瞳孔传入障碍和图形视觉诱发电位（pattern visual evoked potential，P-VEP）P100波潜伏期异常ION患者；③自愿参加本研究，且签署知情同意书。排除标准：①其他视神经疾病，如缺血性、感染性、压迫性、浸润性、中毒性、遗传性和代谢性视神经病等；②其他眼科疾病，如眼前节病变、视网膜病变、青光眼等；③妊娠、哺乳期女性；④严重心脏疾病、肝功能不全（转氨酶大于正常值1.5倍）、肾功能不全（肌酐大于正常值）及精神疾病患者；⑤对试验药物过敏。

1.2 方法 所有患者在常规治疗基础上，肌肉注射NGF（每日1次，连续治疗3周），观察治疗前后最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、视野平均缺损（mean defect，MD）和P-VEP变化，进行综合疗效判断；记录治疗前、治疗3周实验室检查（血、尿常规及肝、肾功能）、药物不良事件。

本临床观察遵守国家食品药品监督管理局颁布的《药品临床试验管理规范》，试验方案及知情同意书均经药品临床研究基地伦理委员会批准。

安全性评价：如实记录试验过程中发生的不良事件。研究者对不良事件进行随访，直至症状消失或症状稳定。安全性评价包括血、尿常规，肝肾功能，心电图，头痛、头晕、全身皮肤改变及给药局部反应的观察。

质量保证措施：所有参加人员均经过统一培训，试验数据管理由一名数据管理员专门负责，双份输入法输入事先设定的数据库。实验室检查异常判断标准，以检查单位的正常参考范围为准。

1.3 试验药品 本临床观察所用NGF为苏泰神（北京）生物制药股份有限公司生产。该药为冻干粉制剂，每支30μg（≥3000 BU），用2 mL生理盐水或灭菌注射用水溶解后肌肉注射，每日1次。

1.4 疗效评价标准

（1）有效性评价项目：BCVA、MD和P-VEP。通过检查用药前后这3项指标改善情况，评价NGF在治疗ION的疗效。具体评分标准见表1。

（2）综合疗效判断：BCVA、MD、P-VEP的改善程度分5级，评分0～4分。①显效：综合得分≥10分；②有效：综合得分为5～＜10分；③进步：综合得分为3～＜5分；④无效：综合得分＜3分。本临床观察中显效和有效数之和与受试例数之比为总有效率，即总有效率=（显效数+有效数）/受试例数。

表1 各项疗效评价项目评分标准

1.5 统计学处理 数据管理采用EpiData3.0，统计分析采用SAS9.1.3。所有假设检验采用双侧检验（twoside test）。P≤0.05为差异有统计学意义，可信区间取95％。

2 结果

2.1 一般资料 入组并完成临床观察的受试者共273例，一般资料见表2。初发ION 253例（92.67％），复发20例（7.33％）。左眼发病151例（55.31％），右眼发病122例（44.69％）。治疗前BCVA等级情况见表3。

表2 受试者一般资料

表3 治疗前BCVA等级情况

2.2 疗效分析 NGF治疗3周后，BCVA有改善者占71.43％（195/273），MD有改善者占63.40％（71/112），P-VEP有改善者占71.43％（75/105），改善评分情况详情见表4。综合疗效评价：显效42例、有效14例、进步4例、无效11例，显效率59.15％［95％CI（46.84，70.68）］，总有效率78.87％［95％CI（67.56，87.67）］。

2.3 安全性分析 本临床观察中累计报告不良事件发生率58.24％（159/273），主要是注射部位疼痛、红肿、硬结，其他少见的、可能与NGF相关的不良事件有全身皮肤改变、头晕、头痛、皮疹、瘙痒、臂部疼痛。实验室检查：血、尿常规，肝、肾功能均未见异常。

表4 治疗3周后BCVA、MD、P-VEP改善评分情况

3 讨论

ON病因复杂，与病毒感染、免疫反应、遗传、中毒、多发性硬化症等多种因素有关［11］。ION的治疗常以激素冲击为主，同时给予改善微循环、营养神经等支持治疗［12］，但到目前为止，激素冲击治疗ION的有效性仍存在争议［13-14］。

NGF是神经系统最重要的生物活性蛋白之一，具有营养神经元和促进轴突生长的双重生物学功能，是最早发现的神经营养因子［6］，可由包括视觉系统细胞（角膜内皮细胞、Müller细胞等）在内的多种细胞产生［5，6，15-16］。NGF有2种不同类型受体：①高亲和力受体：酪氨酸蛋白激酶受体家族（TrKA）。NGF与TrKA结合，引起磷脂酰肌醇激酶-3（PI3K）/Akt级联反应，激活神经元生长通路［15，17］。②低亲和力受体（p75）：跨膜糖蛋白、肿瘤坏死因子家族。低亲和力受体具有双重作用：一方面对TrKA激活作用起协同作用，另一方面可激活丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路，发挥促凋亡作用［15，18-19］。

近年来，动物实验已表明NGF能减少青光眼、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性中RGCs的凋亡［20-22］。Lambiase等［23］对3例晚期青光眼患者进行眼部NGF治疗，发现患者BCVA、视野和P-VEP均有改善。在对患者长期随访中，推测NGF维持疗效不仅与抗凋亡有关，还与促进神经元再塑、轴突再生有关。李锐等［9］和黄晓等［10］有关NGF与激素联合治疗ION的研究表明，治疗后患者视力、视野、P-VEP均有改善。本临床观察中273例ION患者肌肉注射NGF治疗3周后，BCVA有改善者占71.43％（195/273），表明NGF对于不同病情的ION患者视力恢复具有显著疗效。112例患者视野平均缺损资料显示71例（63.40％）患者MD改善且显著优于治疗前，表明NGF对ON视野缺损的恢复具有显著疗效。105例患者的P-VEP资料显示75例（71.43％）患者P100潜伏期比治疗前显著缩短，表明NGF能有效促进受损视神经传导功能恢复。71例患者有完整的BCVA、MD和P-VEP资料显示，综合疗效评价总有效率78.87％，显效率59.15％。以上结果表明NGF能显著改善ION患者视力、视野和P-VEP，治疗ION是有效的。

本临床观察中不良事件发生率为58.24％，多为轻度到中度。经过常规处理后可自行恢复，无严重不良事件发生。观察期间也未出现与NGF有关的实验室检查指标异常，表明NGF治疗ION是安全的。

本临床观察表明NGF治疗ION是安全、有效的，但观察时间只有3周，今后应进一步观察更长期的临床疗效。

志谢本临床观察主要得到了中山大学中山眼科中心的大力支持，特表示衷心感谢。

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Clinical efficacy and safety of nerve grow th factor for the treatment of idiopathic optic neuritis

CHEN Ting，MA Jin，ZHONG Yong.Department of Ophthalmology，Peking Union Medical College Hospital，Beijing 100730，China Corresponding author：ZHONG Yong，Email：yzhong_eye＠163.com

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of nerve growth factor（NGF）for the treatment of idiopathic optic neuritis.Methods Patientswith idiopathic optic neuritiswere given intramuscular injection of NGF once a day for 3 weeks.The improvement of best corrected visual acuity，mean defect of visual field，pattern visual evoked potential（P-VEP）and the comprehensive treatment effects were assessed.The adverse events were recorded throughout the entire study period.Results Two hundred and seventy-three patients were included.After the 3-week’s use of NGF，71.43％（195/273）of patients experienced visual acuity improvement and the score reaching 4 pointswas found in 33.70％.Themean defect improved in 63.40％（71/112）of them and P-VEP in 71.43％（195/273）of them.Themean defect and the P-VEP reaching 4 points was found in 39.29％（95％CI，30.19％～48.96％）and 20.95％（95％CI，13.62％～29.99％）respectively.The whole clinical efficacy rate was 78.87％and the significant efficiency rate reached 59.15％.Adverse events occurred in 159 cases（58.24％），including mild to moderate pain，redness and induration of the injection site.Conclusions The NGFwas evidently effective in improving visual acuity，visual field and P-VEP of the idiopathic optic neuritis without serious adverse event occurred.（Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol，2013，13：239-242）

Nerve growth factor；Idiopathic optic neuritis；Best corrected visual acuity；Mean defect；Pattern visual evoked potential

2013-04-21）

（本文编辑 诸静英）

北京协和医院眼科 北京 100730

钟勇（Email：yzhong_eye＠163.com）