A型肉毒杆菌毒素不同注射位点在眼睑痉挛治疗中差异的对比研究

杨晖 丁小虎 赵秀娟 尹小芳 易长贤

·神经眼科专题·

A型肉毒杆菌毒素不同注射位点在眼睑痉挛治疗中差异的对比研究

杨晖 丁小虎 赵秀娟 尹小芳 易长贤

目的研究眼睑痉挛治疗中，A型肉毒杆菌毒素的眼轮匝肌不同注射模式对泪膜和早期疗效的影响。方法 眼睑痉挛患者（20例）左右眼随机分入A组（全注射组）和B组（豁免下睑内侧组），A组20眼注射上睑内外侧、下睑内外侧、外眦部及眉头。B组20眼不注射下睑内侧部位点，其余注射位点同A组。观察注射前、注射后1周、注射后4周，患者眼睑痉挛主观症状评价量表、眼睑闭合不全高度、泪膜破裂时间、基础泪液分泌试验、前段相干光断层扫描测量泪河宽度。结果注射前、注射后1周和4周3个时间点，A组与B组患者眼睑痉挛Jankovic评价量表得分差异无统计学意义（P＞0.05）。注射后1周部分患者出现眼睑闭合不全，但于注射后4周眼睑闭合程度显著减轻，与注射后1周相比差异有统计学意义（P＜0.05），A组和B两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。泪膜破裂时间、基础泪液分泌试验2组间差异无统计学意义（P＞0.05）；前段OCT测量泪河宽度，注射后1周2组较注射前增大（P＜0.05）；注射后4周，和注射前相比差异无统计学意义；注射后1周：A组较B组泪河宽度增加，分别为（0.44±0.13）μm和（0.33±0.18）μm，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论在A型肉毒杆菌毒素注射治疗眼睑痉挛中，豁免下睑内侧的注射位点的模式于注射后早期对泪液引流的影响较少，对眼睑痉挛症状的早期控制两者无显著差异。（中国眼耳鼻喉科杂志，2013，13：236-238，242）

眼睑痉挛； 肉毒杆菌毒素； 注射位点； 泪膜

眼睑痉挛属于颅面肌张力障碍疾病的一种，目前病因不明，推测由大脑内肌张力障碍调节的抑制性环路的功能下降导致［1］。在眼睑痉挛的治疗中，A型肉毒杆菌毒素注射眼轮匝肌为迄今最确实有效的方法。然而，对眼轮匝肌注射的最佳位点，特别是下睑内侧位点是否应该注射，存在争议。本文拟通过观察不同眼轮匝肌注射模式下泪液动力学指标和眼睑痉挛症状控制情况，研究下睑内侧注射位点对泪膜和眼睑痉挛症状控制的影响，为指导临床眼睑痉挛的注射位点的选择治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料 2013年1～3月在中山大学中山眼科中心就诊，符合眼睑痉挛诊断标准患者20例，其中男性3例、女性17例；年龄46～72岁，平均（60.6±8.5）岁。该项研究通过中山大学中山眼科中心伦理委员会审查批准，所有患者在治疗前均签署知情同意书。剔除标准：合并半侧面肌痉挛，开睑运用不能，干眼症患者。入组方法：采用掷币法将患者左右眼随机分入A组和B组。A组（完全注射模式）：注射位点5点，上下眼睑的内外侧及外眦部颞侧眼轮匝肌内（图1A）；B组（豁免下睑内侧组模式）：注射位点4点，除不注射下眼睑内侧位点，其余与A组位点相同（图1B）。根据每位患者病情需要可在眉头部、下颜面部增加相应注射位点，每点注射A型肉毒杆菌毒素2.5 u。

图1. 注射位点示意图A示完全注射模式：注射位点5点，分别为上下眼睑的内外侧及外眦部颞侧眼轮匝肌内；B示豁免下睑内侧组模式：注射位点4点，除不注射下眼睑内侧位点，其余与A组位点相同

1.2 药品及注射方法 采用兰州生物制品研究所生产的A型肉毒杆菌毒素，为冻干结晶毒素，每安瓿含毒素100 u，置于低温冰箱保存，使用时以生理盐水稀释成每0.1 mL含5 u的BTx A。采用lmL皮试注射器，4.5号针头多点注射。

1.3 观察指标 患者前段裂隙灯检查：荧光素染色，下睑外翻，眼睑闭合不全程度。①眼睑痉挛量表：采用Jankovic量表（Jankovic Rating Scale，JRS）［2］。②睑裂闭合不全最大高度（mm）：为眼睑自然闭合时，暴露的白色巩膜高度。③泪膜破裂时间（break-up time，BUT）：生理盐水湿润荧光素试纸后涂在其球结膜上（试纸湿润，无残余的水滴存在）。在裂隙灯下用滤光投照法通过钴蓝光片进行观察。被检查者闭睑3～5 s，待其自然睁开眼后立即按动秒表开始计时，并嘱被检查者不要瞬目。在裂隙灯下角膜表面泪液膜呈均匀鲜绿色，至泪膜表面出现第一个黑色破裂斑，再次按动秒表结束计时，读出间隔时间，此间隔时间即为BUT。④基础泪液分泌试验（SchirmerⅠtest，SⅠt）：被检查者在暗室内安静坐好，以丁卡因滴眼液滴眼，待反应性充血消退，眼表充分麻醉后，将5 mm宽、35 mm长的Schirmer试纸上端约5 mm处对折一下。将试纸上端置于下睑内/外侧1/3处的结膜囊内，使折线处恰好位于睑缘，可自然瞬目。令被检查者稍向上方看，5 min后取出试纸。自折线处测量试纸被泪液湿润的长度。⑤前段OCT泪河高度（tearmeniscus height，TMH）测量：被检查者坐位，头部安放于检查架规定位置，注视引导光源。

为避免主观偏倚，注射医师不参与对患者的检查，检查医师不知道患者双眼的分组情况。

1.4 统计学处理 配对t检验分析，单因素方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

以目前最常用的眼睑痉挛JRS量表对2组进行评分，注射前2组间差异无统计学意义（P＞0.05）；于注射后1周、4周眼睑痉挛症状即得到控制，2组JRS评分分别较注射前均显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；但是2组间JRS评分差异无统计学意义（P＞0.05）。

注射前，无一眼发生睑裂闭合不全的情况。注射后1周有部分患者出现闭眼时睑裂闭合不全。注射后1周，A组为（1.05±0.89）mm，B组为（1.40±0.75）mm，2组间差异无统计学意义（P＞0.05）；注射后4周较注射后1周下降，差异有统计学意义（A组P= 0.02；B组P=0.00），但是2组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

在注射前、注射后1周及注射后4周，两组间BUT、SⅠt比较差异无统计学意义（P＞0.05），各组自身于此3个时间点前后比较差异亦无统计学意义（P＞0.05）。

在注射前及注射后4周，2组间TMH比较差异无统计学意义（P＞0.05）。注射后1周：A组较B组泪河宽度增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。注射后1周，各组眼较注射前增宽（P＜0.05）；注射后4周和注射前相比，差异无统计学意义（表1）。

表1 注射前，注射后1周、4周各观察指标的情况

3 讨论

特发性良性眼睑痉挛的发病机制不明，目前多认为可能与脑部基底节损害，黑质-纹状体γ-氨基丁酸能神经元功能低下，胆碱能神经的过度活跃有关，或是与环境因素促发和遗传易感导致的脑皮质抑制性降低有关［1］。目前治疗眼睑痉挛的首选方法A型肉毒杆菌毒素的眼轮匝肌注射［1］。A型肉毒杆菌毒素的作用机制是选择性地作用于外周胆碱能神经末梢，抑制乙酰胆碱（ACh）的释放，引起注射部位肌肉出现一过性麻痹，从而迅速消除或缓解肌肉痉挛。

然而关于眼轮匝肌注射位点模式的选择尚存在争议。早期由于注射位点靠近提上睑肌，因此注射后出现上睑下垂副作用比例较高，后通过对比各种注射位点对症状的控制效果和副作用比例，逐渐将注射位点由眶前眼轮匝肌转移向睑板前轮匝肌，更靠近睑缘［3-5］。目前常用的眼睑痉挛注射位点有完全注射模式和豁免下睑内侧模式，分别如示意图A、B所示。后者由于减少了靠近下泪小管和泪囊的注射位点，可能对患者泪膜稳定和泪液引流的干扰较小，但是并未得到证实；而且减少了一个注射位点后，对眼睑痉挛症状控制是否减弱，控制时间是否缩短也无临床研究数据。本研究比较完全注射模式和有豁免下睑内侧模式对泪膜和眼睑痉挛控制的影响。

本研究发现在TMH测量中，于注射后1周各组眼较注射前增宽（P＜0.05），说明眼轮匝肌松弛后对泪液的引流有影响，导致TMH增高。其中A组较B组泪河高度增加，差异有统计学意义（P＜0.05）；说明下睑内侧位点注射A型肉毒杆菌毒素对泪液引流存在减弱作用。Park等［6］对眼轮匝肌A型肉毒杆菌毒素注射的研究也发现类似现象，泪膜的稳定性和前节OCT测量的TMH增加，但是以放射性核素（高锝酸盐99m）泪囊显影时间检测，发现泪液引流的速度未受影响。但是这影响是较轻微，没有患者注射后有明显溢泪主诉。于注射后4周与注射前相比差异无统计学意义，说明在此时对泪液引流的影响已经基本平复。

在对眼睑痉挛程度的评估上目前常用的量表是JRS量表和眼睑痉挛功能损伤指数（blepharospasm disability index，BSDI）［2］。前者主要为医师判断，较易执行，而后者需要患者的主观配合［7］。JRS评分为眼睑痉挛严重程度得分与频繁程度得分相加所得。本研究显示，注射后1周和4周JRS得分都较注射前显著降低，说明A型肉毒杆菌毒素对眼睑痉挛症状的控制是确实的。在各个观察时间点，A组和B组的JRS评分差异无统计学意义，说明在注射后早期，两种注射模式对眼睑痉挛的症状控制无差异。但是，在对症状控制持续时间是否有影响，还需要更长时间的跟踪观察。

在泪液动力学指标的选择上，本研究除常用的BUT，SⅠt外，还增加了TMH测量，这一较为客观的方法。泪河为积聚于下眼睑与眼球表面之间的泪液，包含了90％的泪液量，其高度可反映泪液量、泪液系统的功能及病理变化，是监测干眼严重程度的金标准，而测定泪河高度最经典的方法是应用前节OCT［8-9］。Savini等［10］发现干眼患者TMH（平均值为0.13 mm）明显小于正常人（0.25 mm）。本研究BUT和SⅠt在注射前，注射后1周和4周差异均无统计学意义，而在TMH的测量中发现差异，可能为前节OCT的TMH测量较为准确客观所致。近期Park等［11］对眼睑痉挛患者眼轮匝肌A型肉毒杆菌毒素注射对泪液影响的研究中，也出现类似情况。

本研究存在以下不足之处：样本量还较小，所以对系统误差比较大的观察指标，如BUT和SⅠt，就未能检测出两种注射方法间的差异；另外观察时间还较短，4周的时间还不能比较两种注射方法对症状控制时间的长短。所以下一步，我们将继续增加样本量及增加追踪时间，如在注射后12周及24周增加两个观察时点。

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［11］Park DI，Shin HM，Lee SY，etal.Tear production and drainage after botulinum toxin A injection in patients with essential blepharospasm［J］.Acta Ophthalmol，2013，91（2）：e108-112.

Comparison of different botulinum A injection pattern in treatment of blepharospasm

YANG Hui，DING Xiao- hu，ZHAO Xiu-juan，YIN Xiao-fang，YI Chang-xian.Zhongshan Ophthalmic Center of Zhongshan University，Guangzhou 510060，China

YANG Hui，Email：yanghui9＠hotmail.com

Objective To study the influence of different injection locations′influence on tear film in the treatment of blepharospasm with botulinum A.M ethods Blepharospasm patients′two eyeswere randomly allocated into two groups：group A（full injection group，20 eyes）and group B（low lib inner injection waive group，20 eyes）.Before injection，1 week and 4 weeks after injection，Janknovic Rating Scale（JRS），closure of eyelid，break-up time（BUT），Schirmer I test and tearmeniscus height（TMH）weremeasured respectively.Results At all recording time points，no significant differences were found between group A and group B in JRS（P＞0.05），BUT or Shimmer I test（P＞0.05）.TMH was significantly higher at1 week after injection in both groups，butno significant difference was found in 4 weeks after injection compared with thatbefore injection.Oneweek after injection，TMH in group A［（0.44±0.13）μm］was significantly higher than group B［（0.33±0.18）μm］（P＜0.05）.No significant differences of TMH were found at other recording time points（P＞0.05）.Conclusions In the treatment of blepharospasm with Botulinum A，low lib inner injection waivemode had less influence on tear drainage than the full injectionmode，but no difference was found between the two modes in controlling the symptoms in the early stage after injection.（Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol，2013，13：236-238，242）

Blepharospasm；Botulinum toxin A；Injection location；Tear

2013-05-12）

（本文编辑 诸静英）

中山大学中山眼科中心 广州 510060

杨晖（yanghui9＠hotmail.com）