脑利钠肽对心脏的保护作用

胡金涛，彭 华，刘 红 (空军航空大学基础基地门诊部，吉林 长春 130021)

脑利钠肽(BNP)，是由心肌细胞合成和分泌的激素。因其最早是从脑组织中分离、纯化出的一种小分子多肽类物质而得名。研究表明，BNP具有利尿、利钠、平稳扩张动静脉、减少肺毛细血管楔压(PCWP)等作用［1］，改善血流动力学方面表现卓越，在过去的二十多年里日益受到人们的关注。本文就近年来脑利钠肽对心脏保护作用的研究作一综述。

1 BNP改善心脏功能的作用

Chen 等［2］通过短期(10天)皮下注射BNP治疗实验性心力衰竭的狗表明，BNP能扩张动静脉血管，改善血流动力学，提高心脏射血功能。George等通过微小栓子每日栓塞狗冠状动脉持续3周，从第一次栓塞60 min后，BNP(100 ng·kg－1·min－1)通过导管不断注入左心房，栓塞+BNP输液3周后和停止栓塞+BNP输液4周后，心室收缩末期弹性［E(es)］和±dP/dt得到明显改善，左室舒张末期容积明显减少，射血分数显著提高［3］。奈西立肽(nesiritide)作为利用重组DNA技术合成的人脑利钠肽，相关研究表明，临床用于急性心力衰竭患者，可使其动脉和静脉均衡扩张，减少肺毛细血管楔压(PCWP)，在不增加心率的情况下增加心脏指数，改善心脏功能，在治疗3 h后缓解患者呼吸困难的临床症状显著［4］。

2 BNP抑制心肌纤维化

BNP通过抑制多种体液因子抑制心肌纤维化。BNP逆转转化生长因子－1调节纤维化有关的基因(I型胶原蛋白，纤维粘连蛋白，结缔组织，PAI－1和TIMP3基因)，肌纤维母细胞转化，抑制α－平滑肌肌动蛋白2和非肌球蛋白重链，(PDGFA，IGF1，FGF18和 IGFBP10)和炎性因子(COX2酶，IL－6，TNFalpha诱导蛋白－6和肿瘤坏死因子－4)产生，同时BNP刺激细胞外信号相关激酶途径，通过环磷酸鸟苷依赖的蛋白激酶，和两个丝裂原活化蛋白激酶抑制剂 U0126和PD98059，抑制转化生长因子－1诱导Ⅰ型胶原的表达［5］。此外，通过BNP基因敲除小鼠的研究表明，心室发生局灶性纤维化病变、血管紧张素转换酶(ACE)、转化生长因子－3(TGF－beta3)，Ⅰ型前胶原［Colalpha1(I)］的 mRNA表达明显增加［6］。在应对急性心脏压力超负荷时，心肌大规模的纤维化病变存在于所有的BNP基因敲除小鼠上，同时进一步增加TGF－beta3和Colalpha1(I)mRNA表达。Walther等通过研究血管紧张素II1A型受体(AT1)和血管紧缩素原(ANG)及血管紧张素II2A型受体(AT2)基因敲除小鼠，发现肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)和利钠肽(ANP、BNP)在纤维化的过程中互相拮抗，BNP通过抑制RAAS系统抑制心肌纤维化［7］。体外实验也表明心内利钠肽/cGMP系统对RAAS和转化生长因子－β(TGF－β)介导心肌纤维化起反向调节作用［8］。

3 BNP抑制心肌细胞肥大

研究表明，大鼠心肌梗死后长期BNP治疗减轻心肌肥厚和改善心功能且呈剂量依赖性，机制可能与BNP通过激活环鸟苷酸依赖的蛋白激酶(PKG)信号途径下调TGF－beta1与上调smad7有关［9］。利钠肽A受体(NPR－A)缺乏的转基因小鼠在压力超负荷存在时，心肌细胞cGMP的水平降低，心肌细胞肥大。利钠肽A受体(NPR－A)敲除的小鼠心肌细胞肥大，微阵列分析确定心肌细胞肥大过程中基因表达发生变化，最早的基因表达改变在肥大的信号级联，特别是钙调蛋白信号和离子通道，随后细胞内信使表达变化(包括蛋白激酶和转录因子)，实时PCR分析证实了在利钠肽A受体(NPR－A)敲除的小鼠ANP，BNP基因表达差异显著，钙调蛋白－1，组蛋白去乙酰化酶7a(HDAC7a)，蛋白激酶C(PKC)，(GATA)4，胶原蛋白－1，受磷蛋白和转化生长因子－β1过表达，作用机制可能与调节钙调蛋白(calmodulin)－CaMK－Hdac－Mef2和PKC－MAPK－GATA4途径有关［10］。

4 BNP抑制心肌细胞凋亡

急性心肌梗死后心室重构及心力衰竭发生发展伴随着心肌细胞凋亡，其中线粒体损伤，bcl－2和bax的表达，在细胞凋亡过程中发挥核心作用。通过对心肌梗死后缺血/再灌注家兔的研究表明，BNP可明显减轻心肌细胞凋亡，其介导的心肌细胞凋亡的衰减是与增加抑制凋亡蛋白Bcl－2和降低凋亡前蛋白Bax的表达，显著降低心肌缺血再灌注引起的caspase－3 激活，减弱心肌细胞凋亡［11］。

5 总结与展望

综上所述，脑利钠肽(BNP)具有抑制病理条件下血浆及心脏局部交感神经系统和肾素－血管紧张素－醛固酮系统过度激活，利尿、利钠、改善血流动力学，抑制心肌纤维化，心肌细胞肥大凋亡作用明显。目前临床上主要短期(24～48)h应用于急性失代偿性心力衰竭的治疗，可明显改善患者临床症状。但近年来一些临床研究表明BNP可能导致心力衰竭患者肾脏功能恶化，增加血清肌酐水平及患者死亡率，且成剂量依赖性，另一些研究与此相反［12］。因此，BNP长期应用的剂量及安全性仍需更多的基础实验及更大样本临床研究明确。但目前的研究表明BNP对于心脏保护作用明确，预示着临床上长期应用可能抑制心力衰竭的发生发展，在心血管病治疗领域应用前景广阔。

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