慢性阻塞性肺疾病临床表型的研究进展

吴饶仙，况九龙

·综 述·

慢性阻塞性肺疾病临床表型的研究进展

吴饶仙，况九龙

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种气流受限不完全可逆的疾病，临床通常根据气流受限严重程度指导治疗。然而COPD患者在临床表现、疾病进展、治疗反应、肺功能下降程度及生活质量等方面存在显著差异。目前单一使用FEV1评估气流受限程度将COPD进行分类及作为疾病诊断、评估和治疗的手段，不能更好地反映COPD的异质性。近年来有学者试图通过不同的表型对COPD 异质性进行描述和研究，认为COPD表型是未来研究的方向。本文就目前该方面的研究进展作一综述。

慢性阻塞性肺疾病；表型；异质性；个体化治疗

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种可防可治的常见病，以持续气流受限为特征，通常为进行性，与气道和肺对有害微粒或气体的慢性异常炎症反应有关[1]。COPD部分临床特征可预测疾病的急性加重，并且可能与患者病残率和病死率相关。Burgel等[2]在对322例患者的8种临床特征(年龄、吸烟指数、FEV1、BMI、急性加重频率、呼吸困难评分和合并症等)分析的基础上，将患者划分为4种临床表型。本文对COPD的临床表型及研究进展进行综述如下。

1 COPD表型的概念与研究的必要性

广义上讲，表型指能将生物体分类成独立类群的一系列可观察到的结构和功能特征，受基因和环境因素共同作用，这个定义与基因型不尽相同，后者是指生物的遗传型，即控制性状的基因组合类型。近年来，“表型”一词广泛应用于COPD患者的临床分类。COPD表型的定义是指“一种或多种疾病特征，能够反映COPD患者之间的差异，与临床预后(症状加重、对治疗反应、疾病进展速率或死亡)相关”[3]，然而迄今为止COPD表型多用于对疾病特征和(或)疾病严重程度差异的描述。

从60年代关于COPD与哮喘的异同存在英国假说和荷兰假说的争论，就可以看出人们很早就认识到COPD患者存在异质性，后来的大量临床实践也证实了该结论。国际肺气肿治疗中心证实在接受肺减容术的患者中一部分病死率降低，但另外一部分病死率反而升高[4]。日本北海道COPD队列研究，对2003－2005年纳入的306例COPD和(或)肺气肿患者进行了4年的随访，结果显示FEV1年下降率在不同患者间差异显著；轻中度患者的FEV1年下降率高于重度和极重度COPD，结论显示COPD患者的FEV1年下降速度存在高度不一致性[5]。COPD的基因研究显示，无论COPD全球倡议(the global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)分级高低如何，女性患者的症状较重，且急性加重及合并症(如胃食管反流和阻塞性睡眠呼吸暂停)发生率较高，而且，此类患者的生活质量较差，容易出现抑郁、焦虑，且对烟草毒性作用敏感[5-7]。Bon等[8]的研究发现，在FEV1相近时，男性患者的肺气肿改变较女性更为显著。由此可见，单独应用FEV1评估气流受限程度，将COPD进行分期作为疾病诊断、评估和治疗手段[9-12]，无法准确反映COPD患者的个体差异并实现个体化治疗。因此，通过COPD表型研究，可将患者分为不同临床表型，发现COPD间的差异性，目的是区分具有独特预后或治疗特征的COPD患者，进而为使用更为合适的治疗方法提供依据，实现个体化管理。

2 COPD表型分类的现状及意义

既往将肺气肿分为红喘型(PP型)和紫肿型(BB型)两种。PP型、BB型在临床上对不同治疗存在明显差异[11]，PP型可能对吸入性皮质激素+长效β2受体激动剂联合治疗(ICS+LABA)的反应较好，而BB型可能对长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)的反应更好。

Han等[3]提出COPD表型的定义与临床预后相关，目前COPD表型研究主要围绕临床治疗和预后进行分类。可能的表型分类主要有：多维指标分型、影像学特征分型、预后相关分型、生理表现特征分型、频繁急性加重分型和病理分型等。

2.1多维指标分型 尽管COPD的特征是不完全可逆的气流受限性疾病，实际上COPD是以炎症为核心，肺功能进行性恶化以及抑郁、营养不良、心力衰竭等为特征性表现的精神和躯体共病。因此，单一的指标，无论是临床表现，抑或是肺功能或其他生理指标等都不能评估COPD患者间的差异性。

近年来，有研究者提出应用多维指标来评估COPD的预后。多维指标体系包括BODE指数(呼吸困难、体重指数、FEV1和6min步行距离)及其衍生指数——ADO指数(呼吸困难、FEV1和COPV1、年龄、性别、体重指数、既往加重史和心血管疾病史)等。其中，应用最多的是BODE指数，可预测患者病死率。Burgel等[2]在法国进行的多中心队列研究，采用主成分分析(PCA)和聚类分析法分析与COPD相关的8个变量(即体重指数、年龄、吸烟指数、急性加重、呼吸困难、FEV1%、健康状况、抑郁症状)的差异，共纳入322例COPD患者，将其分为4种类型：第1类，年轻患者、重度气流受限、低体重指数、重度呼吸困难、频繁急性发作加重、明显的焦虑抑郁、生活质量严重下降、合并症少；第2类为老年、轻度气流受限、轻度呼吸困难、轻度焦虑抑郁、几乎无急性加重、生活质量轻度下降、轻度超重、合并症多；第3类和第4类均为中重度气流受限，主要区别在年龄、症状和合并症方面，与第3类比较，第4类为老年、和(或)吸烟指数增加、抑郁发生率高、合并症多、高体重指数、重度呼吸困难、生活质量下降。该研究发现，同一表型的患者其临床特征一致，但其GOLD分级存在显著差异，提示以上多维变量可以区分不同独立的COPD表型。研究还表明，不同的COPD表型患者可能有不同的治疗反应，但这些分类还有待继续随访验证。此外，近期的一项研究表明，使用BODE指数和血清C反应蛋白在临床实践中评估COPD具有更好的预测价值[13]。

2.2影像学特征分型 COPD病理变化的特征是结构性改变，在大小气道、肺实质或肺间质均可发生病理改变[14]。随着CT影像技术的发展，应用CT研究COPD肺实质和气道的形态学变化已成为常用方法之一，广泛应用于肺气肿、气道陷闭和气道壁厚度的定量评价。通过肺结构的改变(如肺气肿、气道壁厚度和支气管扩张程度等)可预测患者的治疗反应及预后。目前高分辨CT(HRCT)已被应用于COPD表型研究。

Hogg等[15]证明，小气道炎症是COPD进展和加重的决定性因素，炎症反应致肺实质破坏、黏液过度分泌阻塞管腔是导致COPD气流受限的主要病理改变，然而，气道病理变化、肺气肿和气流受限的病理生理过程可以是独立的，不同个体患者其临床表现也有很大差异[10]。例如，在形态上，一些患者表现出严重的肺气肿伴或不伴气管壁增厚，而一些患者表现为严重的气流受限，而胸部HRCT片几乎未见低密度影。根据肺气肿和支气管壁增厚的变化可将COPD患者分为3个表型：无肺气肿或轻度肺气肿伴或不伴支气管壁增厚型、肺气肿不伴支气管壁增厚型和肺气肿伴支气管壁增厚型。研究结果显示，不同的COPD表型对支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素治疗的反应不同[8]。Lee等[16]的研究表明，通过定量CT测定肺气肿和气道陷闭的严重程度可预测支气管扩张剂在COPD患者中的效果。Han等[17]研究证实定量CT测定肺气肿和气道壁厚度的严重程度与COPD急性加重风险相关。应用HRCT扫描评估肺气肿严重程度与COPD进展、预后的相关性，根据肺气肿程度分为无/轻度、中度和重度3种类型，研究结果显示，重度肺气肿应用抗胆碱药物治疗明显多于无/轻/肺气肿，中/重度肺气肿应用茶碱类药物治疗明显多于无/轻度肺气肿，差异有统计学意义。然而各组接受β2受体激动剂和ICS后的反应均无明显差异。研究发现，尽管患者有类似年龄和吸烟史，但重度肺气肿患者的体重指数及SGRQ评分明显低于轻/中度肺气肿[11]。

2.3治疗预后相关分型 COPD通常表现为慢性咳嗽、咳痰及呼吸困难，但患者的临床病程具有高度不一致性，虽然他们可能具有共同临床和(或)生物学特征，但他们可有不同的临床预后，并可能需要接受不同治疗[8]。根据COPD临床病程与预后的关系，以及对目前可行的治疗方法的反应不同，COPD分为3种表型：频繁急性加重型，COPD-哮喘重叠型和肺气肿-气道高反应型[18]。频繁急性加重型的特征是长效支气管扩张剂已达最大剂量，每年急性发作至少2次，甚至可能需要使用抗生素。COPD-哮喘重叠型的特征是气道阻力增加，气流不可逆性上升，对吸入性激素有很好的治疗反应。而肺气肿-气道高反应型的特征是对抗生素治疗反应差，需联合长效支气管扩张药。

2.4呼吸生理表型 尽管某些COPD患者处于疾病同一阶段，但其肺气肿严重程度却可截然不同。常规的肺功能指标如FEV1、用力肺活量(FVC)及其比值对COPD的严重程度的评估有限，影响仅占10%～25%，因此在2011年新的GOLD指南中，已不再将肺功能作为评估严重程度的唯一指标[19]。FEV1下降速度可预测急性加重的频率、首次急性加重的时间、生活质量和病死率[20]。不同的COPD患者对支气管扩张剂的可逆性及其反应存在很大差异，且同一患者的这种反应也会随着时间推移发生较大的变化。FEV1下降速度与肺气肿严重程度呈现独立的相关性[21]。一氧化碳弥散能力和残气量/肺总量比值可用于评估患者对药物治疗的反应[22]。Ozgür等[23]研究发现，动态肺过度充气和运动耐受能力可以作为COPD病情及病死率的独立预测因素，并可用于评价COPD患者的长期临床预后。因此，依据患者的病理生理改变可能区分出不同的COPD表型。

2.5全身炎症反应 随着对COPD疾病认识的深入，目前认为COPD是一种以肺部炎症为核心伴全身炎症反应的综合征。存在全身炎症亦可能代表一种COPD的独特表型，但是目前还不清楚其具体机制及特定炎症因子，很多问题尚待探索和研究。

有学者研究吸烟相关性且长期规律用药的COPD患者的气道炎症与气流可逆性的关系，结果显示气流不可逆患者痰液的中性粒细胞比例和IL-8水平明显高于气流可逆性患者，且痰液中可见嗜酸性粒细胞，说明中性粒细胞和IL-8可能在COPD的气流不可逆性中发挥重要作用，嗜酸性粒细胞也发挥了潜在作用，临床上我们可以根据气道炎症及对支气管扩张剂的反应选择特定的治疗方案并评估其临床预后[24]。

2.6合并症分型 COPD患者常伴有多种合并症(共病)，如心血管疾病、代谢综合征、骨质疏松、抑郁、肺动脉高压、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAHS)，骨骼肌萎缩和功能障碍等[14]。COPD合并症的存在影响COPD的严重程度和预后，是导致COPD住院和死亡的主要原因之一，特别是糖尿病、高血压、心血管疾病和肿瘤可增加COPD的死亡风险。与无合并症的COPD患者相比，合并代谢综合征的COPD患者有以下特点：年龄较小、体重指数较高、肺功能更好、静态过度充气和气道陷闭更轻、肺弥散功能及BODE更好。虽然这些患者的肺功能下降程度较轻，但瘦素、脂联素代谢及胰岛素抵抗更为严重，其预后如何有待于进一步观察。所以，对于早期患者[25]，最好对其全身的系统性疾病进行干预，而不能仅针对肺部疾病本身[26]。同时建议对于存在夜间低氧血症相关的COPD患者，除给予药物治疗外，还需给氧治疗[27]。总之，存在全身炎症可能代表一个独立的表型，但目前还不清楚是治疗合并症对COPD具有改善作用，还是治疗COPD能改善其合并症，尚有待进一步研究证实。

2.7频发急性加重表型 频发急性加重的COPD可能是一种独立的临床表型，对此类患者，GOLD推荐的干预措施(如长期吸入糖皮质激素)与其他患者有所不同。目前，频发急性加重的概念很难统一，有临床研究将频发急性加重规定为每年急性加重的次数超过研究人群每年急性加重次数的中位数，多数情况下约3次/年，或需要一个疗程的口服抗生素和(或)口服激素，或住院患者的急性加重达2次/年[3]。

频发急性加重的COPD患者，其生活质量更低，住院次数更多，死亡风险更大，而且肺功能损害加重，疾病进展加速。频发急性加重的患者，其气道炎症可能更为活跃，对病毒的易感性更高。目前观点认为，频发急性加重的危险因素较多，但由于患者存在异质性，所以研究结果各不相同。Hurst等[28]在纵向评估COPD预测临床终点的ELIPSE研究中，对2138例患者随访3年，结果发现COPD急性加重频率随COPD严重程度的增加而增加，GOLD Ⅱ级患者为0.85次，Ⅲ级1.34次，Ⅳ级2次。频发急性加重患者在GOLD Ⅱ级患者中占22%，Ⅲ级占33%，Ⅳ级占47%。除了肺功能受损的严重度以外，既往急性加重、胃食管反流、生活质量较差以及白细胞升高均是频发急性加重的危险因素。

UPLIFT和TORCH研究分别发现噻托溴铵、吸入氟替卡松沙美特罗治疗可以降低急性加重发生频率，改善患者预后[29-30]。

3 COPD表型的研究展望

COPD表型研究是近年来的研究热点。国外采用主成分分析、聚类分析和方差分析等方法对COPD表型进行的大样本研究，在临床生理学、影像学、生物学和遗传学方面得到了相关数据[31]，我国有学者采用方差分析法对COPD肺气肿表型的气道炎症、临床病理生理特征进行了前瞻性研究，在COPD表型方面的研究也取得了一些进展[32-33]。

但是，仍有大量问题亟待解决。首先，某一共同特征是否能将其称之为“表型”，这个问题需要就其治疗和预后的意义进行前瞻性研究和临床观察。其次，对各种COPD表型的界定、不同表型的相互关系等仍有待于进一步随访验证。再次，有关COPD表型的生物学基础、形成机制等研究，尤其是表型遗传基因的基础需要探讨。最后是有关COPD表型研究的方法学，还有待深入研究。

总之，COPD是一种异质性疾病，在临床表现、生理学改变、影像学表现，甚至在气道炎症等方面存在诸多差异，通过对COPD表型进行研究，可使我们更为深入地认识COPD的异质性。我国具有丰富的COPD临床病例资源，有助于COPD表型的多中心研究，希望通过多学科合作能够加深对COPD表型的认识，为COPD患者进行有针对的个体化诊治，最大程度优化治疗目标、减少临床资源的浪费、提供更为有效的治疗方案。

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Research progress in clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease

WU Rao-xian, KUANG Jiu-long*
Department of Respiratory, Second Affiliated Hospital, Medical College of Nanchang University, Nanchang 330006, China
*

, E-mail: kuangjl2004@yahoo.com.cn

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common respiratory disease defined as the presence of incomplete reversible air flow obstruction, and its treatment is mostly guided by the severity of this air flow obstruction. However, the traditional diagnosis, assessment and management of COPD are currently challenged. In recent years, it has widely been recognized that COPD is a complex syndrome characterized by numerous pulmonary and extrapulmonary manifestations. As for a method of diagnosis, evaluation, treatment and categorization of COPD, airflow obstruction alone isn't good enough for reflection of the heterogeneity of this disease. Some researchers reached a consensus on COPD, in which the importance of COPD phenotypes for the prevention and control of COPD were stressed. As the clinical phenotypes of COPD are still unclear and become a research focus, we summarized the recent research progress on COPD clinical phenotypes in this review.

chronic obstructive pulmonary disease; phenotype; heterogeneity; individual therapy

R563.3

A

0577-7402(2013)06-0519-05

2013-01-31；

2013-03-17)

(责任编辑：沈宁)

330006 南昌 南昌大学医学院第二附属医院呼吸内科(吴饶仙、况九龙)

况九龙，E-mail: kuangjl2004@yahoo.com.cn