脑钠肽在临床治疗及疗效评价中的应用

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(西安交通大学医学院内科学专业，陕西 西安 710077)

脑钠肽(BNP)的发现距今已经有30余年，随着对其生物特性、来源、作用机制和临床应用研究逐渐深入，人们对BNP在疾病诊断中的认知已达成共识。BNP已经逐渐推广应用于临床，部分医务工作者可熟练地使用它为病人服务。本文对近年来有关BNP在临床治疗及疗效评价中的应用进行初步总结，旨在更好地将BNP应用于临床。

1 BNP治疗心力衰竭的作用机制及用法、用量

1.1 BNP治疗心力衰竭的作用机制

BNP治疗心力衰竭的机制主要为它可以对抗交感系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性，弛缓血管平滑肌，从而扩张外周血管，增加肾血流，使钠、水的排泄增加，进而减轻心脏的前后负荷，缓解心力衰竭。研究表明，静脉滴注重组人脑利钠肽(rh-BNP)注射液可以降低肺动脉楔压(PAWP)、增加心脏排血量、扩张动静脉血管、增加钠水排泄量，而且不影响心率。其较为常见的不良反应为剂量相关性低血压。

1.2 BNP的临床用法及用量

现在用于临床治疗的BNP静脉制剂为冻干rh-BNP(每支0.5 mg)。急性心力衰竭的治疗：将50 g/L葡萄糖注射液或9 g/L氯化钠注射液+冻干rh-BNP 0.5 mg，以0.015 μg/(kg·min)静脉冲击后，以0.007 5 μg/(kg·min)的速度持续用药48～72 h。慢性心力衰竭的治疗：将冻干rh-BNP0.5 mg，以0.007 5～0.010 0 μg/(kg·min)的速度静脉滴注，1～2次/周，疗程12周。

奈西利肽与生理的BNP有相似的药理作用，经美国食品药品管理局(FDA)批准于2001年7月上市。国内外临床药物对照研究显示，相对于经典的强心药物如多巴酚丁胺和米力农，奈西利肽导致严重心律失常的概率更小，病死率更低；相对于常用的扩血管药物硝酸甘油，其副作用更少，活性更强。以硝酸甘油和奈西利肽类似的副作用头痛和体位性低血压为例，在给予硝酸甘油推荐剂量治疗24 h内，头痛和体位性低血压的发生率分别为20%和5%，而奈西利肽仅为8%和4%。

2 BNP在心力衰竭治疗效果评价中的应用

最近的多项研究显示，用药物治疗心力衰竭使BNP水平降到100 ng/L以下，相对于BNP未达标病人，病死率降低了2/3。治疗心力衰竭的药物包括血管扩张剂、利尿剂、正性肌力药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β-受体阻滞剂。其中ACEI及β-受体阻滞剂被证明可以明显降低心力衰竭病人的病死率、发病率，提高生活质量。临床上经常有这样的疑惑，到底多大用药剂量才合适，采用BNP含量测定的方法也许可以帮我们解开这个疑团。

2.1 ACEI治疗

目前,ACEI已经被证实是心力衰竭治疗的基石和首选药物。BETTCNCOURT等[1]研究显示，使用ACEI类药物的剂量与BNP水平呈负相关。MURDOCH等[2]使用BNP来监测ACEI治疗心力衰竭的效果，经过8周随访后，大剂量治疗组BNP浓度较前明显下降，证明使用大剂量ACEI能有效地改善心力衰竭。

2.2 β受体阻滞剂治疗

METRA等[3]研究显示，心力衰竭病人经ACEI、利尿剂、正性肌力药物治疗后，BNP会有所下降；经过加用β受体阻滞剂治疗后BNP浓度进一步下降55%以上，由此可见，BNP对β受体阻滞剂治疗的反应更为敏感。与ACEI类似，β受体阻滞剂治疗心力衰竭的有效反应与BNP浓度的降低呈正相关。如果在早期使用β受体阻滞剂时就开始监测BNP水平，就可以帮助我们对β受体阻滞剂的正确用量提供一个更为科学的判断。如果应用β受体阻滞剂治疗心力衰竭时，随着剂量递增BNP浓度不再下降，提示其已达到最佳治疗剂量。因此BNP对β体阻滞剂治疗反应有极佳的预测价值，可作为量化判断的标准。

2.3 心脏再同步治疗(CRT)

VANDERHEYDEN等[4]比较了采用CRT治疗心力衰竭病人手术前后的BNP水平，结果显示，有效治疗组病人体内BNP浓度明显下降，而无效治疗组BNP水平则无变化。提示BNP也可用于评价CRT治疗心力衰竭的效果。

2.4 心脏移植手术后BNP变化

根据临床观察，大部分进行心脏移植手术病人术后的BNP水平都不能降到正常，并且有学者证实这种现象与桥血管病变和移植排斥相关，急性排斥反应甚至可用BNP这个指标进行诊断。SHAW等[5]研究了122例心脏移植手术后发生急性排斥反应的儿童，以700 ng/L作为阈值，用BNP诊断移植急性排斥反应的灵敏度为100%，特异度为93%。基于这些临床数据，MATTEL等分析不管是桥血管病变还是同种异体移植排斥，它们的共同之处就是都激活了机体免疫系统，因此心脏移植后病人免疫系统的激活可能导致了BNP水平的升高。但上述观察存在的问题在于没有考虑到心室收缩及舒张功能，所以不能确定是否心脏移植导致心室舒张、收缩功能障碍，继而导致BNP水平升高。

3 BNP在相关疾病中的研究

3.1 BNP浓度与心功能指标的关系

VANDERTHEYDEN等[6]以左心室射血分数(LVEF)≤0.30作为诊断左心室收缩功能衰竭标准，测定了1 262例入选者的BNP水平，结果显示，不管病人有无心力衰竭的症状，左心室收缩功能衰竭病人BNP浓度明显高于心功能正常者，BNP浓度与LVEF值呈负相关。研究进一步证实，在判断心力衰竭程度时BNP优于LVEF。所以他们建议，可以用BNP浓度来判定心力衰竭的严重程度。

3.2 BNP在不同病因心力衰竭中的变化

已经有证据表明，对于不同病因导致的心力衰竭病人，BNP水平变化各异，这种差异可能与BNP的产生机制有关。朱红俊等[7]将696例心力衰竭病人按病因分为高血压性心脏病组、冠心病组、扩张型心肌病组、肺源性心脏病组、风湿性心脏病组共5个组，心力衰竭程度采用NYHA分级法分为Ⅰ～Ⅳ级，并检验血浆BNP浓度。结果显示，风湿性心脏病组BNP浓度明显低于其他组，而扩张型心肌病组BNP浓度则明显高于其他组，且NYHA分级越高差距越显著。分析其原因可能与心力衰竭发病机制差异有关，风湿性心脏病、肺源性心脏病心力衰竭通常是以右心衰竭为主；高血压性心脏病以左心衰竭为主，冠心病左右心均可累及，且可以同时出现收缩、舒张功能减退；而扩张型心肌病左右心室明显扩大，表现为严重收缩功能不全。该结果可以用BNP产生机制解释，BNP的升高主要是由左心室舒张末期压力升高引起的，而且BNP浓度与心室压力呈正比。因此，舒张性心力衰竭时BNP水平的升高程度低于收缩性心力衰竭，故右心衰竭时BNP水平的升高低于左心衰竭。

3.3 BNP与冠心病的关系

李艳等[8]认为，BNP有助于ACS的诊断、危险分层及预后评价。对心肌梗死的病人采取PCI治疗后，相对于C反应蛋白，BNP对病人预后的判断能够提供更准确的信息。在急性心肌梗死的后期，如果BNP水平低或是趋于正常，表明心肌损害的面积小，以后发生心力衰竭的可能性低。通过监测BNP，高危病人可以获益于β受体阻滞剂和ACEI治疗，而不用选择血管重建手术。对于稳定型心绞痛病人，心肌缺血的程度与病人静止时的BNP水平有相关性，但运动可以导致BNP水平的上升。所以，BNP与其他指标联合起来用于特定的人群(如限制性别及年龄)，对稳定型心绞痛病人的诊断有重要的临床意义。

3.4 BNP与高血压的关系

最常见引起心力衰竭的原因就是高血压。近期一些研究显示，高血压1级病人的BNP水平与正常人的相当，但是N末端BNP前体降低，提示在高血压初期这种保护心脏系统的应答已经被削弱。在高血压2级和3级病人中，两者的水平都有所增加。这项研究使我们对BNP在高血压发生中的作用又有了更进一步的理解，同时表明,应该在早期给予高血压病人降压治疗,从而达到防止心力衰竭的目的。

3.5 BNP与呼吸系统疾病的关系

有研究显示，当原发性肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、肺栓塞、肺间质病变时，BNP浓度显著升高[9-11]。BNP浓度与最大摄氧量、6 min步行距离呈负相关，与总肺血管阻力、平均肺动脉压及右心房压呈正相关，但肺功能参数与BNP无相关性，而且可以用BNP预测病死率。

总之，随着临床应用的扩展和深入，BNP的作用日益彰显。大量研究证实BNP对于心力衰竭等多种疾病的诊断、指导治疗甚至预后判断均有非常重要的价值。对临床工作者而言，相比于心脏同步化治疗等治疗心力衰竭，BNP有价廉、更易推广等优势；相对于中心静脉压监测等判断心力衰竭手段，BNP无创、更简便。本文以BNP治疗和治疗评价为出发点，期望能促进更加深入了解BNP的作用，使BNP更广泛地应用于临床。

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