β－受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭进展

李红瑞，贺琴风(.新疆伊犁州妇幼保健院，新疆 伊犁 835000;.新疆伊犁州妇幼保健院，新疆 伊犁 835000)

慢性心力衰竭(CHF)是由于各种病因导致的心肌损害而引起心脏结构和功能的改变，最终导致心脏泵功能衰竭所形成的一组严重的临床综合征，是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因［1］。其发病率逐年快速增长，而且预后差，有临床症状的患者5年存活率与恶性肿瘤相仿［2］。近年来，众多临床试验证实，β－受体阻滞剂类药物对心力衰竭有良好的治疗作用，β－受体阻滞剂能通过慢性抑制交感神经的兴奋，改善心力衰竭患者的心功能和预后，显著降低病死率和再住院率［3］，已经成为治疗慢性心力衰竭的基本药物之一。

1 慢性心力衰竭发生发展的机制

1.1 β－受体表达与心力衰竭的关系:近年来，人们从基因水平探讨了β－受体表达与心力衰竭的关系。通过对β1受体与β2受体mRNA水平的表达进行了测定，证实衰竭心肌β1受体mRNA的稳态水平明显降低，提示心肌β1受体mRNA生成减少或降解增多是导致β1受体蛋白密度下调的主要原因。心力衰竭时β2受体mRNA无明显变化，但会出现功能性脱耦联［4］。

1.2 交感神经过度兴奋对心肌细胞的影响:心力衰竭发生后，由于代偿机制使交感神经兴奋性持久增强，对心脏将产生不利的影响。首先引起肾素的过多分泌，RAS系统的激活更进一步使交感神经兴奋性增强，导致心率增快、诱发心律失常、心肌耗氧量增加，小血管收缩使心脏的后负荷增大，并刺激和促进心肌肥厚产生心肌重构［5］。高水平的NE使细胞自律性增强，室颤阈值降低，通过兴奋β2受体，使钾离子进入细胞内，造成低血钾，促进室性心律失常发生，这些均可以使病变心肌原有的心律失常和折返激动恶化，引起猝死［6］。

1.3 心室重构:当心脏超负荷时，交感兴奋性持久增强，使某些正常基因的表达发生不正常改变，促进心肌细胞凋亡，降低心肌收缩功能，改变心肌细胞形态等，可能参与心室重塑。高浓度NE长期刺激促进末期分化的心肌细胞生长，造成心肌缺氧状态，其间α1、β1受体参与心肌细胞凋亡，可能与心力衰竭进展有关。由于激活了RAS系统，使全身和心脏局部组织中血管紧张素Ⅱ水平升高，通过AT1受体介导，刺激心脏组织的胚胎型基因表达，使心肌细胞适应性不良性肥大等其他一系列改变，这是慢性心力衰竭发生发展的基本特征。

2 心脏中不同的肾上腺素能受体

2.1 心肌细胞表面表达:3种β－肾上腺素能受体，其中β1受体是心肌细胞表面最重要的受体，具有正性肌力作用;β2受体对心脏功能的调节功能非常强［7］。β3受体主要存在于脂肪组织中，在心脏组织中少量表达。最近还有研究发现，心肌细胞表面还存在β4受体，使用其特异拮抗剂CGP12177研究显示β4受体也具有正性肌力作用，但通过β1、β2受体敲除小鼠证明β4受体的作用主要通过β1受体介导［8］。

3 β－受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的机制

应用β－受体阻滞剂可以通过拮抗交感神经过度活化获得对心血管系统的保护。①降低交感神经过度兴奋，降低去甲肾上腺素对心肌细胞的毒性作用，解除冠脉痉挛;降低心率，减少心肌氧耗，改善舒张期充盈和顺应性，改善心肌缺血和能量缺乏，从而减少室颤等恶性心律失常的发生;②通过抑制心肌细胞膜上的CAMP，防止心肌细胞内钙离子超载，减轻心肌细胞损伤，有利于阻止心室重构;③阻断由β1受体和(或)α1受体介导的心肌细胞凋亡;④抑制RAAS，减少钠潴留，降低心脏负荷，同时减少血管紧张素对心肌的损害;⑤减少交感神经末梢释放儿茶酚胺，增加受体密度，使β1受体可逆性下调解除，恢复β1受体功能。因此，β－受体阻滞剂可以改善心室重构，改善心功能，并显著改善心力衰竭患者的预后［9］。

4 应用β－受体阻滞剂的循证医学证据

20世纪90年代以后，已经有MERIT－HF、CLBIS－Ⅱ、COPERNⅠ－CUS为代表的、应用β－受体阻滞剂治疗心力衰竭的20多项随机对照临床试验。荟萃分析结果表明，在已经应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和利尿剂的基础上，长期应用β－受体阻滞剂治疗(＞3个月)，能改善患者的临床症状和左心室功能，又进一步降低总死亡率34%～35%。根据MERIT－HF亚组分析，猝死是NYHAⅡ～Ⅳ级的患者重要的死因，分别占心力衰竭死因的64%、59%和33%，而β－受体阻滞剂的突出优点就是能够显著降低心力衰竭患者的猝死率41%～44%，降低患者的再住院率［10］。上述试验均因死亡率的显著下降而提前结束，提示选择性和非选择性β－受体阻滞剂的临床疗效并无差别。其他还有十几项关β－受体阻滞剂的临床试验也提示，在不同年龄、性别、心功能分级、LVEF以及不论是缺血性或非缺血性病因、糖尿病或非糖尿病的心力衰竭患者，都观察到β－受体阻滞剂的临床益处。

COMET研究比较了卡维地洛和酒石酸美托洛尔治疗心力衰竭的效果，结果两者均降低了心力衰竭患者的事件发生率，但是卡维地洛在达到靶剂量后事件发生率更低。同期的MDC试验应用酒石酸美托洛尔治疗心力衰竭，治疗组主要终点发生的相对危险降低34%，由于样本量太小，差异无统计学意义。但治疗组中临床恶化需要心脏移植者和再住院率均显著降低。

在对生存率的评估试验(BEST)中，所有患者NYHA心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级，LVEF平均为23%，布新洛尔目标剂量为50～100 mg，2次/d。结果发现:布新洛尔能显著降低总病死率，布新洛尔与安慰剂组间差异无统计学意义，但是在心血管事件病死率，两者差异有统计学意义(P＜0.05)，并且LVEF增加、心力衰竭住院率降低(P＜0.01)［11］。布新洛尔将β2受体阻滞后，使衰竭心脏的去甲肾上腺素水平显著降低，可能对患者不利，而卡维地洛不影响去甲肾上腺素的释放，可能与阻滞α2受体有关［12］。

5 β－受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的方法及注意事项

临床试验资料表明，β－受体阻滞剂短期治疗的负性肌力作用以及交感活性的减退，使左室功能短暂减退，临床上可能会出现心力衰竭恶化现象，但长期应用可以减少心力衰竭症状，改善患者临床状态［13］。使用时需注意以下几个方面:①所有慢性收缩性心力衰竭、NYHAⅡ～Ⅳ级，病情稳定者;无症状性心力衰竭或NYHAⅠ级(LVEF＜40%)的患者均必须应用β－受体阻滞剂，而且需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受;NYHAⅣ级患者需病情稳定后，由专科医师指导应用。②β－受体阻滞剂应尽早开始应用，不要等到其他疗法无效时才用。③应告知患者，症状改善常在治疗2～3个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展;不良反应常发生在治疗早期，但一般不妨碍长期用药。④无β－受体阻滞剂应用禁忌证者，如除外支气管痉挛性疾病、心动过缓、Ⅱ度以上房室传导阻滞(除非已安装心脏起搏器)者，在维持原有治疗心力衰竭的基础上，如给予利尿剂、ACEI、地高辛等，加用β－受体阻滞剂。⑤β－受体阻滞剂起始剂量需非常小，如美多洛尔12.5mg，1次/d，比索洛尔1.25 mg，1次/d，卡维地洛3.125 mg，2次/d［14］。直到目标剂量或最大可耐受剂量长期维持。治疗期间严密监测心力衰竭的症状、体征，包括体重、低血压及窦性心动过缓等证据，如果症状、水肿、贫血等加重，则暂缓增加或略减少药物剂量，或加强利尿剂或ACEI用量［15］。

综上所述，β－受体阻滞剂用于心力衰竭的治疗，主要目的是为了改善预后。虽然大量的循证医学证据已证明，其可显著改善心室重构及左心功能，但由于短期应用不会有明显的症状改善甚至可能会出现一些不良反应，因此，在患者能够耐受的基础上坚持治疗，才可能为更多的患者带来切实的益处。

［1］ 叶任高，陆再英［M］.内科学.北京:人民卫生出版社，2005:166.

［2］ 中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会.慢性心力衰竭诊断治疗指南［J］.中华心血管病杂志，2007，35(12):1076.

［3］ 张凤如，沈卫峰.β－受体阻滞剂治疗心力衰竭及其机制的新认识［J］.中国循环杂志，2006，21(5):323.

［4］ 胡大一，严晓伟.β－肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用［M］.北京:人民卫生出版社，2009:234－236.

［5］ 金惠铭.病理生理学［M］.第5版.北京:人民卫生出版社，2002:206－207.

［6］ SQUIRE IB，Barnett DB.The rational use ofβ－adreno captor blocker in the treatmentof heart failure.The changing fact of an old therapy［J］.Br JClin Phannacol，2000，49(1):1.

［7］ Akhter SA，Eckhart AD.In vivo inhibition of elevated myocardial adrenergic receptor kinase activity in hybrid transgenic mice restores normal adrenergic signaling and function［J］.Circulation，1999，100(6):648.

［8］ Asaik，Yang GP，Gene YJ，etal.Adrenergic receptor blockade arrestsmyocyte damage and preserves cardiac function in the transgenic Gsmouse［J］.JClin Invest，1999，104(5):551.

［9］ 胡大一，严晓伟.β肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用［M］.北京:人民卫生出版社，2009:238－239.

［10］ 张 健.β－受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的应用［J］.中国循环杂志，2009，24(5):391.

［11］ 陈曼华.β－受体阻滞剂治疗慢性充血性心力衰竭的研究进展［J］.心脏杂志，2002，14(5):427.

［12］ Adams Jr KF.Whichβ－blockers for heart failure Editorial［J］.Am Heart J，2001，141():884.

［13］ 陈灏珠.实用内科学［M］.第12版.北京:人民卫生出版社，2005:1346.

［14］ 陈灏珠.实用内科学［M］.第12版.北京:人民卫生出版社，2005:1346.

［15］ 方 圻.β－受体阻滞剂用于充血性心力衰竭的治疗［J］.中华心血管杂志，1999，27(6):470.