过氧化物酶体增殖物激活受体γ 激动剂在高血压心血管重塑中的作用机制

刘长英，顾水明，王凤，陆婷

(1.江苏大学临床医学院，江苏 镇江212001;2.上海市徐汇区中心医院心内科，上海200031)

高血压是65 岁以上人群死亡的一个重要的危险因素。高血压增加了心血管疾病的风险，如胰岛素抵抗，内皮功能障碍，动脉硬化，心脏肥大，交感神经兴奋等。研究表明过氧化物酶体增殖物激活型受体(PPAR)γ 激动剂可被用于心血管疾病的二级预防，并可降低动物和人类的血压。一旦作用机制明确，将为人类高血压治疗提供临床实用价值。本文就PPARγ 激动剂在高血压心血管重塑中的作用机制作一综述。

1 PPARγ 概述

PPAR 是一类由配体调节的核激素受体，分为PPARα、PPARβ、PPARγ 三种亚型，这三种亚型在不同的组织中表达，结构和功能也不同。PPARγ 有4个结构域，有A ～F 组成的6 个结构区。①氨基酸末端结构域由A/B 结构区形成，具有转录激活性;②由C 结构区形成的DNA 结合结构域，含有2 个锌指结构，是核受体中最为保守的区域;③转录活性调节结构域由D 结构区形成;④羧基末端的配基结合结构域由E/F 结构区形成，包含有一个配体结合区(E 区)，一个依赖配体的转录激活区(F 区)。PPARγ 与配体结合后被激活，可参与降糖、免疫反应、炎症应答、细胞增殖和分化［1]、抑制平滑肌增殖迁移［2]，抗动脉粥样硬化［3]、抗乳腺癌［4]等调节作用。PPARγ 可在脉管系统中的内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞等主要细胞中表达［5]，也可在人类的黑色素细胞［6]、脂肪细胞［7]中表达。

PPARγ 的配体有天然和人工合成两种类型，天然配体有脂肪酸、亚油酸、亚麻酸、15-脱氧前列腺素J2(15d-PGJ2)、白三烯等。人工合成配体有噻唑烷酮类(thiazolidinedinoes，TZDs)药物如罗格列酮、曲格列酮、匹格列酮等，是一种胰岛素增敏剂，TZDs 能竞争性地与PPARγ 结合，调控参与脂肪前体细胞分化的多个基因的转录以及胰岛素介导的外周组织葡萄糖的摄取，增强机体对胰岛素的敏感性并降低血糖。

2 PPAR γ 激动剂在高血压血管重塑中的作用机制

2.1 对钙离子通道的影响

钙离子拮抗剂能选择性阻滞钙离子进入平滑肌细胞，减少细胞内钙离子浓度，选择性扩张小动脉，从而被用于治疗高血压。有研究证明在自发性高血压脑卒中大鼠体内钙离子拮抗剂硝苯地平能通过铜锌超氧化物歧化酶(Cu/ZnSOD)激活PPARγ 并发挥抗氧化作用，这一作用不依赖于降压作用，实验中发现随着硝苯地平剂量的增加诱导的PPARγ 也相应增加，PPARγ 降压作用和抗动脉硬化功能是否一定程度上直接依赖于钙离子的作用［8]，尚未有实验研究证明。

2.2 对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响

研究证实，在灌注血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的小鼠中罗格列酮无论剂量多少都可以抑制高血压的进展、血管的重塑、内皮功能障碍和血管氧化等病理过程［9]，因此推断PPARγ 激动剂可能通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统，包括AngⅡ1 型受体的表达，AngⅡ介导的信号通路，AngⅡ诱导的肾上腺醛固酮的合成和分泌［10]等途径改善高血压血管重塑。PPARγ 激动剂能减弱AngⅡ1 型受体的表达增加AngⅡ2 型受体的表达，而AngⅡ1 型受体和收缩因子AngⅡ结合使血管收缩，因而PPARγ激动剂可通过减弱AngⅡ的缩血管作用起到降压作用。

2.3 对信号调节酶的影响

PPARγ 的一种新型激动剂KR-62980，由血管内皮生长因子(VEGF)165 诱导产生，VEGF165 诱导细胞增殖和超化性移行，这一作用又被KR-62980所抑制，KR-62980 下调VEGF 诱导产生的VEGF 受体2 的表达并减少了与信号相关的细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2)，P85a 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，p38a 促分裂原活化蛋白激酶的磷酸化作用［11]。转化生长因子β(TGF-β)能诱导蛋白激酶B的磷酸化，但PPARγ 激动剂2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-双烯-28-酸(CDDO 酸)和15d-PGJ2 能抑制TGF-β 的表达，因而通过阻滞蛋白激酶B 的第473 位丝氨酸的磷酸化，使蛋白激酶B 失活，从而阻滞了TGF-β 诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞分化［12-13]。由此推断PPARγ 激动剂可能通过阻断一些信号调节酶的磷酸化作用抑制细胞的分化和增殖，从而抑制心血管的重塑。

2.4 对炎症细胞和炎症因子的影响

在血管紧张素Ⅱ的作用下，表达人叉头框蛋白P3(FoxP3)的效应T 淋巴细胞、辅助T 淋巴细胞、细胞毒性T 淋巴细胞等和细胞因子调整血管疾病中血管的重塑［14]。炎症介质包括诱生型氧化亚氮合酶(iNOS)、细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1)、E-选择素、白细胞介素β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等。曲格列酮通过抑制活化剂蛋白-1(AP-1)介导的信号传导通路，抑制内皮细胞VCAM-1 和ICAM-1 的表达，阻止单核细胞聚集到早期的动脉粥样斑块处［15]。最近发现一种促炎细胞因子的介质——高迁移率族蛋白B1(HMGB1)，在感染、损伤及其他炎症刺激条件下在内皮细胞中过度表达。TZDs 药物能抑制促炎细胞因子的表达，有实验证明匹格列酮能通过抑制核因子κB (NF-κB)和AP-1 转录活性从而抑制HMGB1 的转录活性［16]。炎症系统参与的血管重塑机制尚未完全清楚，但可以为改善血管重塑提供新的治疗方向。

2.5 对氧化型低密度脂蛋白的影响

氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)参与了动脉粥样硬化、炎症反应、血管功能障碍等的发病机制［17]。溶酶体酸性酯酶，是水解低密度脂蛋白胆固醇的唯一溶酶体酶，内皮细胞内的oxLDL 和平滑肌细胞内的糖化型低密度脂蛋白通过介入肝X 受体(LXR)传导通路下调了溶酶体酸性酯酶的表达［18]，从而增加了心血管疾病的风险。由血管内皮衍生的基质金属蛋白酶(MMPs)促成了动脉粥样硬化的不稳定性，严重的可触发心肌梗死。oxLDL 诱导MMPs 的表达，而这一过程的表达通过PKC-MEK-PPARγ 信号传导通路，而且参与诱导了VEGF 和清道夫受体［17]的产生。而有研究表明，清道夫受体CD36 促进了oxLDL 的摄取和泡沫细胞的形成，易致动脉粥样硬化［19]。PPARγ 激动剂激活这一信号传导通路，可能通过上调PPARγ 的表达或下调NF-κB 的表达，进而下调了MMP 的表达，PPARγ 的天然配体15d-PGJ2 可调节MMP 和MMP 抑制剂(TIMP)水平［20]，血管平滑肌细胞的MMP 的表达需要分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的独立机制［21]，而MAPK 是由c-Jun基因翻译而成的。因此PPARγ 激动剂可通过抑制c-Jun基因翻译或者阻滞MAPK 信号通路或者降低oxLDL，影响MMP 的表达，从而防止血管重塑的危险。

2.6 对脂联素的影响

脂联素是少数脂肪因子中的一种，能增强胰岛素敏感性，对心血管健康有益。脂联素缺乏(低脂联素血症)是心血管疾病独立的危险因子，血浆中的脂联素能缓和肥胖诱导产生的内皮功能障碍和高血压，通过舒张血管、抗细胞凋亡、抗炎、抗氧化等方式，预防动脉粥样硬化、心肌梗死、糖尿病心肌病等疾病的发生。PPARγ 激动剂增加了脂联素的分泌［22]。但脂联素也会增加脂肪细胞的形成［23]，对心血管有害，至于脂联素在增加脂肪细胞形成的同时却能抵抗血管重塑的作用机制尚未明了。

2.7 对血管细胞的影响

2.7.1 对内皮细胞的影响 内皮型氧化亚氮合酶(eNOS)存在于内皮细胞，血管内皮层的断裂伴随着eNOS 的缺失，而iNOS 代偿性增加，诱导产生过量的NO 和一系列活性氧簇(ROS)导致内皮细胞的进一步损害［19]。最近有研究表明，罗格列酮和吡咯列酮均能诱导内皮细胞的再生，抵抗血管的损伤。内皮祖细胞的功能是刺激内皮细胞再生和防止新内膜形成。PPARγ 激动剂能保护因C 反应蛋白引起的血管祖细胞的功能障碍和血管的再生，并能使内皮祖细胞迁移，到达内皮损伤部位，保护心血管［24]。

2.7. 2 对平滑肌细胞的影响 研究表明［20]，PPARγ 能抑制c-fos基因诱导以及血浆反应元件诱导的转录激活，抑制血管平滑肌增殖、迁移，并能减轻球囊扩张血管损伤动物模型中血管的再狭窄。同时，PPARγ 能下调AngⅡ1 型受体基因的表达，从而抑制Ang Ⅲ型受体介导的血管平滑肌增殖。罗格列酮能抑制血小板源性生长因子(PDGF)，PDGF 诱导血管平滑肌增殖、迁移［25]，能选择性地抑制血管平滑肌MMP-9 的表达，干扰细胞外基质降解从而抑制血管平滑肌的迁移。

2.7.3 对成纤维细胞的影响 动脉血管壁主要分为内膜、中膜和外膜3 层。内膜主要由内皮细胞组成，中膜主要由平滑肌细胞组成，外膜主要细胞成分为血管外膜成纤维细胞。研究证实在Ang Ⅱ刺激外膜成纤维细胞的过程中，随着诱导时间的延长和刺激因子浓度的增加，Ⅰ型胶原在外膜成纤维细胞中的表达量逐渐增加，呈时间及剂量依赖性。用吡咯列酮处理细胞后明显抑制了AngII 刺激的成纤维细胞Ⅰ型胶原合成，从而发挥了抗纤维化作用［26]。

2.8 PPARγ 协同激活因子(PGC)-1a

有研究表明［27]，PGC-1a基因8 号外显子的甘氨酸(Gly)482 丝氨酸(Ser)处存在变异体。这个区域与收缩压有关，这表明PGC-1a基因可能参与高血压发病机制的形成。PGC-la基因作为PPARγ 基因的共激活者，它调节PPARγ 基因的表达，而PPARγ 基因与配体结合后在mRNA 和蛋白水平抑制血管平滑肌细胞中血管紧张素Ⅱ1 受体(AT1R)的表达。PGC-1a基因也是其他核受体的共激活子，包括甲状腺激素受体、盐皮质激素受体和雌激素受体α 和β，它们都参与高血压的发生。PPARγ 与共同激活的PGC-1a 如何在PPARγ 保护高血压血管组织的同时，抑制PGC-1a 的升压作用，其机制还不清楚，如果能明确其作用机制，PPARγ 有望成为基因治疗高血压的靶分子，具有潜在临床应用价值。

2.9 对肽类激素的影响

心房利钠肽(ANP)是一种主要由心房肌合成的肽类激素，具有舒张血管平滑肌和促进肾脏排钠、排水的作用，从而减轻心脏的前后负荷。一种新发现的内皮细胞源扩血管肽——C 型利钠肽(CNP)，激活了NO 合成酶，从而发挥降压作用［28]。ANP 与细胞表面的各自ANP 受体(属于鸟苷酸环化酶受体)结合增加了环单磷酸鸟苷(cGMP)的密集，并激活了cGMP 依赖的蛋白激酶活性，对早期高血压和心肌梗死有益［24]。Howarth 等［29]研究发现ANP 能够降低糖尿病大鼠心脏中游离Ca2+瞬变的幅度，从而对心脏起到保护作用。即使内皮氧化亚氮功能受损，ANP 仍持续发挥保护作用。曲格列酮和吡格列酮显著增加内皮细胞分泌CNP，抑制凝血酶诱导的内皮素1(ET-1)的分泌［30]。ET-1 是主要由血管内皮细胞产生的21 个氨基酸的血管活性肽，参与血管张力及平滑肌细胞增殖的调控，是一种有效的血管收缩剂。Delerive 等［31]在利用原癌基因e-Jun 和e-Fos 表达质粒的研究中，证实PPARγ 干扰AP-1 信号途径，从而下调凝血酶激活的ET-1 基因转录PPARγ的活性，减少ET-1 的分泌，对血管壁有保护作用。

综上所述，PPARγ 与抵抗心血管疾病的病理过程密切相关，因此一旦PPARγ 激动剂作用机制明了，将有可能成为心血管疾病治疗的一个新靶点。

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