中国甲型H1N1流感疫苗安全性分析——一个医学专业网站的调查

王 琰，夏文美，张 云，张 靖 (.吉林医药学院公共卫生学院，吉林 吉林 0;.四川大学华西临床医学院急诊科，四川 成都 64004;.丁香园医学专业网站，浙江 杭州 005)

随着墨西哥暴发“人感染猪流感”在全球范围内流行［1-2］，截至2010年1月10日，中国内地已有124 764例甲型H1N1流感确诊病例，其中744例死亡［3］。为有效应对此次甲型H1N1流感大流行，中国首都北京于2009年9月21日启动了甲型H1N1流感疫苗接种工作［4-6］，截至2010年2月1日24时，中国国家食品药品监督管理局累计完成批签发575批次10 809.8万人份。全国31个省(区、市)、新疆生产建设兵团累计签收疫苗9 151万人份，累计完成接种7 300万人［7］。各地相继有不良事件甚至死亡事件的报道［8-10］。为了进一步了解中国生产疫苗的安全性，在基本完成第二批次接种的基础上，与丁香园网站(丁香园网站www.dxy.cn是一个医学生命科学的专业网站，其会员包括一大部分一线的卫生服务人员，每天的上线人数达到数十万)合作，我们设计并实施了此次关于接种甲型H1N1流感疫苗的流行病学调查，没有任何奖励措施，在完全自愿的基础上填写调查表，回收数据进行统计分析。

1 研究方法

1.1 调查问卷设计

根据疫苗说明书的相关内容，结合各国疫苗不良事件报道系统所报告的不良反应事件，制作匿名问卷调查表，该表一共分为3个部分，第一部分为对象的一般情况:包括性别、年龄、职业、接种时间、是否免费接种、是否自愿接种及是否详细阅读或被告知相关注意事项及说明，是否有说明书上所列举的接种禁忌症等;第二部分为接种所致的不良反应，包括局部不良反应、全身不良反应及严重不良反应事件;第三部分为接种后对普通感冒及甲流的保护情况，主要包括出现感冒症状、确诊甲流、疑似病例、出现实验室检查异常、胸部X线检查异常的发生在接种后的时间、持续时间及转归情况。调查表经过修改为网络语言后，上挂丁香园首页调查中心，经过7 d的预调查，反馈了部分调查表设计的不足，经过及时修改，作为最终合格调查表。

1.2 调查方法

为了增强调查的真实性，参与调查者无任何奖励措施，为完全自愿。于2009年11月20日正式上首页，于12月30日下线，共40 d，点击人数达到9 000余次，参与调查者近900人，其中有一些不合格的结果在导出数据后被删除，最终确认调查样本数为867份。

1.3 统计方法

采用Microsoft Excel 2003及SPSS13.0软件对资料进行统计分析。

2 结果

2.1 一般情况

共收回867份有效的调查数据，其中男性占60.2%(n=522)，女性占39.8%(n=345)，年龄小于等于30岁占57.7%(n=500)，30岁至39岁的占32.2%(n=279)，40岁至49岁的占9.4%(n=82)，大于50岁占0.7%(n=6);其中医生占70.8%(n=614)，护士、学生、教师、国家公务员及其他类人员分别占23.1%(n=200)、4.6%(n=40)、0.7%(n=6)，0.2%(n=2)和0.6%(n=5)。94.6%(n=820)为自愿接种，94.3%(n=818)为免费接种，有85.1%(n=738)在接种之前详细阅读或被告知疫苗的相关注意事项及说明，所有参与者均接受一次上臂三角肌肌内注射。

接种后24 h之内接种调查者占2%(n=14)，1～7 d接受调查者占17%(n=151)，8～14 d占24%(n=210)，15～30 d占44%(n=378)，大于30 d占13%(n=114)，最长时间为接种后103 d。

2.2 接种禁忌证

按照说明书所示，有10.4%(n=90)的有接种禁忌症，其中包括对清蛋白过敏4例、感冒15例、发热4例、急性疾病3例、严重慢性疾病2例、未控制的癫痫2例、神经系统疾病2例、格林巴利综合征2例、对硫酸庆大过敏1例、孕妇3例、哺乳期妇女4例等。

2.3 不良反应

接种后共有425人(49.01%)出现不良反应，有219人(25.3%)累积出现293次局部不良反应，其中注射部位出现疼痛163例(18.8%)，红肿45例(5.2%)，硬结36例(4.2%)，瘙痒27例(3.1%)，皮疹5例(0.6%)，淤斑6例(0.7%)，水疱5例(0.6%)，糜烂、发热感、麻木各2例(0.2%)。

323人(37.1%)累积出现812次全身不良反应，占前10位的分别是疲劳乏力17.4%(n=151)，头晕12.5%(n=108)，头痛7.6%(n=66)，咽喉疼痛7.5%(n=65)，鼻塞6.7%(n=58)，肌肉疼痛6.5%(n=56)，口干5.9%(n=51)，发热5.0%(n=43)，咳嗽4.6%(n=40)，恶心3.3%(n=29)。同时有过敏性休克2例、格林巴利综合征3例、严重残疾2例、严重器官损害2例、一过性血小板减少2例及其他需住院治疗的2例严重情况发生。

2.4 甲型H1N1流感确诊或疑似病例

甲型流感的初发症状与普通感冒症状很难鉴别，接种后有19.7%(n=171)出现感冒症状，其中85例出现在接种后24 h之内，58例出现在接种后1～7 d，81例持续时间小于24 h，74例持续时间大于24 h且小于7 d，接受调查之日时已有154例已经痊愈。这些症状主要包括发热、头痛、咽痛、流涕、鼻塞、乏力、咳嗽等。并有30.4%(n=52/171)服用感冒药，接种后有3例确诊患甲型流感，7例被定为疑似病例，34例为不确定病例，7例出现胸部X线异常改变，主要表现为双肺纹理增粗，2例出现与甲流有关的化验异常。

3 讨论

此次调查对象主要为医务工作者，作为中国第二批次接种甲型H1N1疫苗的主要对象，其对此次甲型流感的关注度及不良反应判断的准确度优于一般人群，增加了调查结果的可信度，尽管如此，也不能保证所有的不良反应均与疫苗有关，因而，可能导致本调查结果偏高(可能性较大)估计各不良反应事件的发生率。

本调查对象中，部分接种疫苗后仍被诊断为甲型H1N1病毒感染病例或疑似感染病例，其是否均行病毒抗原或核酸等实验室检测不得而知。因为不可能有死亡者能参与调查，所以无死亡事件的报道。中国Liang Xiaofeng等［11］报道了接种疫苗3 d内可疑不良反应的发生情况，Zhu Fengcai［12］等报道了接种疫苗35 d内可疑不良反应的发生情况。截止到2009年11月24日，美国疫苗不良事件报告系统(VAERS)中收到了4 890份不良事件报告，其中277份(5.7%)报告被认为是严重的，19例死亡［13］;截止到2009年11月12日，英国共有497份1 329例次甲流疫苗的可疑不良反应报告［14］;截至2009年10月29日，澳大利亚医疗产品局(TGA)报道发出375万多剂甲流疫苗，共收到654例接种疫苗后可疑不良反应报告［15］。此后，陆续还有来自不同国家、不同部门以及生产厂商等关于疫苗不良事件的报道，但均认为:迄今收到的甲流疫苗最常报告的可疑不良反应是非严重的、预料中的，如注射部位反应(局部疼痛、肿胀、发红或淤斑等)和全身症状，包括恶心、呕吐、头晕、肌肉痛、发热、疲劳、头痛、淋巴结肿大。迄今为止，未发现严重的安全问题需要对疫苗接种叫停，并且认为，其对于目前甲型流感的预防是有效的，接种甲流疫苗仍然利大于弊。

虽然各国均报道了一些不良事件，但未进行一定接种人群一个较长时间内不良反应发生率及预防效果方面的探讨，本调查采用网络调查的方式，结果更详细的展示了疫苗接种后部分人群各种不良事件的发生率，同时，因疫苗生产厂商及相关文章均认为其不良反应应是短时间内，一般不超过一周，如果是这样，本调查结果显示了超过接种后一周的感冒症状出现的情况，可能为一般性感冒或与季节相关性感冒，但也可能为甲型流感的症状，从而也反映了疫苗的对流感(一般性感冒、与季节相关性感冒或甲型流感)的保护情况。

［1］ Novel Swine-Origin Influenza A(H1N1)Virus Investigation Team，Dawood F S，Jain S，et al.Emergence of a novel swine-origin influenza A(H1N1)virus in humans［J］.N Engl JMed，2009，360(25):2605-2615.

［2］ Pandemic(H1N1)2009 briefing note by WHO，31 December 2009［EB/OL］.［2010-01-01］.http:∥www.moh.gov. cn/publicfiles/business/htmlfiles/H1N1/s10621/45546.htm.

［3］ 中国卫生部甲型H1N1流感疫情信息通报［EB/OL］.［2010-01-10］.http:∥www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohbgt/s3582/index.htm.

［4］ Vaccines for pandemic(H1N1)2009，frequently asked questions［EB/OL］.［2009-09-10］.http:∥www.moh.gov. cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohbgt/s3582/200909/42938.htm.

［5］ Sinovac Obtains Production License for H1N1 Vaccine［EB/OL］.［2010-09-04］.http:∥www.stdaily.com/special/content/2009-09/04/content_100913.htm.

［6］ Beijing students world's first to get H1N1 vaccine［EB/OL］.［2009-09-08］.http:∥news.xinhuanet.com/politics/2009-09/08/content_12017812.htm.

［7］ Global Influenza vaccination reached a climax［Hexun News Agency web site］［EB/OL］.［2009-10-28］.http:∥news.hexun.com/2009-10-28/121493860.html.

［8］ Two deaths among H1N1 vaccine recipients［EB/OL］.［2009-11-13］.http:∥www.chinadaily.com.cn/china/2009-11/13/content_8969647.htm.

［9］ Hong Kong pregnant women fetal death after H1N1 vaccination［EB/OL］.［2010-01-25］.http:∥news.sohu.com/20100125/n269804691.shtml.

［10］ TAIWAN-Middle school Student H1N1 vaccinations lead to death［SINA web site］［EB/OL］.［2010-01-14］.http:∥news.sina.com.cn/h/2010-01-14/104119467399.shtml.

［11］ Liang Xiaofeng，Wang Huaqing，Wang Junzhi，et al.Safety and immunogenicity of 2009 pandemic influenza A H1N1 vaccines in China:a multicentre，double-blind，randomised，placebo-controlled trial［J］.Lancet，2010，375(9708):56-66.

［12］ Zhu Fengcai，Wang Hua，Fang Hanhua，et al.A novel influenza A(H1N1)vaccine in various age groups［J］.N Engl J Med，2009，361(25):2414-2423.

［13］ Safety of Influenza A(H1N1)2009 Monovalent Vaccines-United States，October 1—November 24，2009［USA CDC H1N1 Flu web site］［EB/OL］.［2009-11-11］.http:∥www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5848a4.htm.

［14］ UK Suspected Adverse Reaction Analysis Swine Flu(H1N1)Vaccines-Celvapan and Pandemrix 21 January 2010［MHRA web site］［EB/OL］.［2010-03-22］.http:∥www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/Swinefluinformation/index.htm.

［15］ Suspected adverse reactions to Panvax?reported to the TGA 30 September—29 October 2009［EB/OL］.［2010-03-22］.http:∥www.tga.gov.au/alerts/medicines/h1n1vaccine1.htm.