丹参酮ⅡA对不同器官缺血再灌注损伤保护作用的研究进展*

李跃香

(天津市滨海新区大港医院,天津　300270)

丹参酮ⅡA是丹参的有效活性成分，具有多种药理作用，可通过多途径、多靶点减轻缺血再灌注器官的损伤，具有保护心、脑、肝、肺、肾等器官缺血再灌注损伤的作用。本文综合近几年国内外学者的实验研究，对丹参酮ⅡA在缺血再灌注损伤的器官保护作用进行综述，为临床治疗局部缺血再灌注损伤提供参考。

1　对心肌缺血的保护作用

心肌缺血再灌注损伤(MIRI)是心肌缺血后在一定时间内恢复血供，缺血心肌发生的更严重的损伤，表现为缺血区的无复流现象及心律失常、心肌顿抑等[1]。随着缺血性心脏病进入血运重建治疗时代，有效防治MIRI，提高与保证再灌注治疗效果，已成为人们关注的热点问题。国内学者的动物实验及临床研究均表明，丹参酮ⅡA能通过多种作用机制改善心肌缺血再灌注损伤，保护心肌组织。

杨萍等[2]采用大鼠心肌缺血再灌注动物模型，通过观察丹参酮对心肌组织内缺血修饰白蛋白(IMA)与心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)水平的影响，探讨丹参酮ⅡA抗心肌缺血再灌注心律失常的作用及其机理。实验观察到大鼠心肌缺血再灌注损伤后，心肌组织病理损伤明显，心律失常发生严重，心肌IMA含量显著增加，H-FABP含量显著降低。经丹参酮ⅡA干预后，心律失常显著改善，心肌组织病理改变减轻，心肌组织IMA含量显著降低、H-FABP水平明显升高，表明丹参酮ⅡA可通过抑制缺血再灌注损伤后大鼠心肌组织IMA的升高和H-FABP水平的降低而发挥对缺血再灌注损伤大鼠心肌组织的保护作用和抗心律失常作用。杨萍等[3]采用冠脉结扎后再松开方法复制心肌缺血再灌注损伤动物模型，研究心肌组织中促红细胞生成素靶细胞表面受体(EPOR)的表达及调控机制和丹参酮IIA的干预作用。结果发现心肌缺血再灌注损伤时EPOR、细胞核因子-κB(NF-κB)的表达增强；经丹参酮ⅡA预处理后，NF-κB的表达显著减少，EPOR的表达进一步增强，表明丹参酮ⅡA可上调MIRI时EPOR的表达，增强其内源性的保护作用，其机制可能是通过抑制NF-κB的活化，从而抑制NF-κB介导的炎症反应。王卉等[4]利用兔冠状动脉左旋支缺血再灌注实验，证实丹参酮ⅡA磺酸钠能够提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低缺血再灌注产生的脂质过氧化物含量，发挥大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用；实验还证实，以血浆肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)含量和再灌注后心电图ST段的变化，可作为观察药物对心肌缺血再灌注保护作用的重要指标。根据实验结果，再灌注期间ST段变化的计数指标可作为评价药物对心肌缺血再灌注保护作用的重要数据。栾彤等[5]选择因急性胸痛就诊并确诊为急性冠脉综合征(ACS)患者60例，行冠状动脉介入治疗(PCI)，观察丹参酮注射液对心肌再灌注损伤的保护作用及可能的作用机制。临床观察结果表明，丹参酮注射液对心肌再灌注损伤有一定的保护作用，其主要的作用机制为调节炎症因子和氧化应激因子水平；且对实证型患者有更好的疗效。因此可以把辨证和论治有机相结合，作为中医药保护心肌缺血再灌注损伤研究的新方向。

2　对脑缺血的保护作用

脑缺血再灌注损伤是一个复杂的病理过程，包括缺血期的原发性损伤和再灌注期的继发性损伤，再灌注损伤可发生在多个环节。研究表明，脑缺血后神经元的死亡主要表现为坏死和凋亡两种形式，在脑缺血急性期，神经元坏死与凋亡并存，细胞凋亡主要出现在缺血半暗带，是脑缺血再灌注损伤的重要环节。因此抑制细胞凋亡发展，防止损伤区域扩大，是治疗缺血性脑损伤的关键。多位国内学者通过建立大鼠局灶性脑缺血再灌注模型，研究丹参酮ⅡA对脑缺血再灌注损伤的保护作用及其作用机制取得了理想成果。

严如华等[6]观察到丹参酮ⅡA可明显改善大脑中动脉闭塞所致局灶性脑缺血再灌注大鼠的神经学症状，明显缩小脑梗死范围，减轻脑水肿程度；还可以改善试验动物的凝血功能、血液流变性，降低血小板聚集率。李浩等[7]通过研究丹参酮ⅡA对大鼠脑缺血再灌注损伤缺血区额顶部皮质中性粒细胞浸润、自由基含量、能量代谢、脑组织含水量及梗死脑组织体积变化的影响。结果表明，丹参酮ⅡA可通过减少缺血再灌注后炎症反应，减轻氧化性损伤和改善能量代谢障碍，发挥对缺血再灌注损伤的保护作用,其中高剂量丹参酮ⅡA的保护效果更显著。李浩等[8]还观察了丹参酮ⅡA对脑缺血脑组织的再灌注损伤大鼠B细胞淋巴瘤/白血病基因-2(Bcl-2)及B细胞淋巴瘤/白血病基因伴随蛋白x(Bax)蛋白表达的影响。研究结果证实,脑缺血再灌注损伤大鼠给予丹参酮ⅡA治疗可明显减轻缺血病理损害,提高缺血大鼠的神经功能评分,减轻神经功能缺失症状，其中高剂量丹参酮ⅡA的保护效果更显著，其机制可能与通过增加Bcl-2表达，减少Bax表达，上调Bcl-2 /Bax比值抗凋亡有关。

3　对缺血肝脏的保护作用

肝缺血再灌注损伤(LIRI)是临床肝脏手术及肝移植不可避免的过程, 可导致肝功能损害，严重时导致移植肝原发性无功能等,直接影响患者的预后。LIRI的病理生理机制尚不完全清楚,减轻肝脏缺血再灌注损伤对肝移植及肝脏手术患者的康复具有重要的临床意义。研究LIRI的发生机制及抗LIRI的理想药物一直是国内外学者关注的焦点。丹参酮ⅡA具有减轻肝脏缺血再灌注损伤的作用。

齐艳艳等[9]采用小鼠部分肝叶缺血90 min后再灌注模型，研究丹参酮ⅡA对LIRI损伤的作用及其发挥作用的分子机制。通过检测血清中转氨酶(ALT、AST)、肝脏组织HO-1、TLR4的表达及其信号蛋白磷酸化和炎性细胞因子水平，评估肝脏病理损害。结果提示, 通过丹参酮ⅡA预处理可抑制肝脏缺血再灌注后TNF-α和IL-6等炎症因子的表达；有效抑制肝脏表达TLR4，并诱导HO-1表达，从而抑制炎症信号的活化；可通过抑制JNK和p65的磷酸化影响肝脏细胞TLR4信号途径蛋白，抑制肝脏缺血再灌注后炎症信号的活化，减轻肝脏缺血再灌注损伤。

4　对肺缺血的保护作用

体外循环心脏外科手术、肺移植和心肺联合移植手术在临床上已成为胸外科常见手术，肺缺血再灌注后肌体供氧突然增加，产生大量过氧化产物，中性粒细胞(PMN)大量生成，激活与释放多种炎性介质，引起微血管损伤[10]。因此肺缺血再灌注损伤是术后最常见的并发症和导致死亡(流行病学调查显示其病死率达35%～40%)的主要原因之一[11]。寻找拮抗肺缺血再灌注损伤的理想药物，加强围手术期的肺保护研究有重要的临床意义。研究发现，丹参酮ⅡA有保护肺缺血再灌注损伤的作用。

韩敏珍等[12]将川芎嗪与丹参酮ⅡA对大鼠肺缺血再灌注损伤模型的保护作用进行研究，结果显示川芎嗪+丹参酮ⅡA联合用药对肺缺血再灌注大鼠有保护作用，其机制为通过减少过氧化物丙二醛(MDA)的生成，降低过氧化物代谢产物；通过减弱过氧化物酶(MPO)活力，减少中性粒细胞(PMN)生成；并能降低肺湿重/干重比值(W/D)和通透指数以增加肺与毛细血管的通透性。研究表明，川芎嗪+丹参酮ⅡA联合用药对大鼠肺缺血再灌注损伤具有保护作用。

5　对肾缺血的保护作用

肾IRI(缺血再灌注损伤)是临床常见的病理生理过程,是导致缺血性急性肾衰竭的主要原因之一,病死率很高,即便存活的患者亦有部分转变为终末期肾脏疾病。如何减轻或避免肾IRI一直受到临床医师的关注。研究显示缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)参与了肾IRI。

陈宗平等[13]的实验表明，肾IRI时HIF-1αmRNA呈低表达，而HIF-1α蛋白呈高表达。经过丹参酮ⅡA治疗，可以增强HIF-1αmRNA水平的表达，降低HIF-1α蛋白水平的表达，从而减轻肾缺血再灌注损伤。陈宗平等[14]通过实验研究进一步表明肾组织中HIF-1α蛋白的过度表达是加重肾功能损害的重要原因，丹参酮ⅡA对肾组织中HIF-1α蛋白的表达具有明显的抑制作用，这可能是肾缺血再灌注后丹参酮ⅡA产生肾保护效应的重要机制。

6　对缺血脊髓的保护作用

脊髓缺血再灌注损伤(SCI-RI)是指缺血的脊髓组织血液灌注恢复后，其结构和功能不但不能恢复,反而会加重原有损伤,甚至出现不可逆性脊髓神经元迟发性死亡的现象。脊髓缺血再灌注损伤具有“浓”、“黏”、“聚”的血液流变学改变特性和微循环障碍，对疾病的发展起重要作用。由于脊髓神经损伤修复困难，目前对于脊髓损伤防重于治。

张俐等[15]观察丹参及丹参酮ⅡA对大鼠脊髓缺血再灌注损伤脊髓细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达、白细胞介素-1β(IL-1β)及髓过氧化物酶(MPO)活性的影响，探讨其作用与机制。结果发现丹参及丹参酮ⅡA可以降低脊髓缺血再灌注损伤中脊髓的IL-1β活性及ICAM-1的表达，减少中性粒细胞的浸润，减轻炎症反应；丹参酮ⅡA的作用优于丹参。陈向华等[16]通过检测血清白介素1β、白介素1受体(IL-1Ra)和白介素8(IL-8)指标,观察细胞因子指标变化，研究丹参酮及电针对脊髓缺血再灌注损伤免疫途径的干预作用。结果显示家兔脊髓缺血再灌注损伤后，家兔血清IL-1β、IL-1Ra和IL-8水平升高。丹参酮ⅡA及电针通过抑制IL-1β、IL-8、促进IL-1Ra的升高发挥对脊髓缺血再灌注损伤免疫途径的干预，从而起到治疗作用。丹参酮ⅡA +电针治疗疗效优于单用丹参酮ⅡA或电针。

7　对肢体缺血的保护作用

肢体缺血再灌注损伤为临床常见疾病，近年来发病率呈增加趋势，致残率及致死率较高，因此防治肢体缺血再灌注损伤仍是当今医学一大难题，目前仍无理想的治疗方法。研究肢体缺血再灌注损伤的防治具有重要临床意义。

樊凯等[17]建立大鼠肢体缺血再灌注损伤模型，通过检测血清超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量，观察骨骼肌病理组织学变化，探讨丹参酮ⅡA磺酸钠注射液对肢体缺血再灌注损伤大鼠的保护作用及其机制。结果表明丹参酮ⅡA磺酸钠注射液可使大鼠血清SOD活性升高，MDA含量减少，减轻骨骼肌组织的损伤，对肢体缺血再灌注损伤大鼠具有保护作用。其可能的作用机制为，增强肌体清除氧自由基能力，减少脂质过氧化反应代谢产物，改善凝血功能、血液流变性，降低血小板聚集率，改善肢体微循环。本实验可为临床防治肢体缺血再灌注损伤提供参考。

综上所述，丹参酮ⅡA药理作用广泛，可通过多途径、多靶点发挥对心、脑、肝、肾、肺等器官缺血再灌注损伤的保护作用，临床上常用于心血管疾病的辅助治疗，临床应用优势明显。随着丹参酮ⅡA药理实验基础研究和临床研究的不断深入，应用领域不断拓展，有望成为临床治疗局部缺血再灌注损伤的有效药物，将具有更广阔的临床应用前景。

1李辉，朱天民.心肌缺血再灌注损伤中医病因病机浅识[J].时珍国医国药,2012,23(2)：434

2杨萍，贾钰华，李杰.丹参酮ⅡA对缺血再灌注损伤大鼠心律失常及IMA、H-FABP水平的影响[J].中药新药与临床药理，2009，20(6)：517

3杨萍，周玉平.缺血再灌注心肌EPOR的表达调控及丹参酮ⅡA的干预作用[J].辽宁中医杂志，2012，39(1)：175

4王卉，马越娇，王实，等.硒与丹参酮IIA磺酸钠合用对兔心肌缺血再灌注心电图变化及血浆CK LDH的影响[J].中华中医药学刊，2008，26(3)：634

5栾彤，潘涛.丹参酮注射液对心肌再灌注损伤保护作用及其不同中医证型的疗效差异[J].中西医结合心脑血管病杂志,2012，10(5)：524

6严如华，范乃兵.丹参酮ⅡA对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用[J].首都医药，2010，17(14)：56

7李浩,刘开祥,俸军林,等.丹参酮ⅡA对脑缺血再灌注损伤大鼠的保护作用及机制[J].时珍国医国药，2008，19(7)：1648

8李浩，俸军林，刘开祥.丹参酮ⅡA对鼠脑缺血再灌注损伤凋亡基因表达的影响[J].时珍国医国药，2009，20(1)：82

9齐艳艳，史永照，梅怡，等.丹参酮ⅡA减轻肝脏缺血再灌注损伤的作用及分子机制研究[J].上海中医药大学学报, 2011,25(2)：60

10Van der Kaaij N P，Kluin J，Haitsma J J，etal.Ischemia of the lung causes extensive long-term pulmonary injury：an experimen-tal study[J].Respir Res，2008，9(1)：28

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12韩敏珍，冉群钗.川芎嗪联合丹参酮ⅡA对缺血再灌注大鼠肺损伤的保护作用研究[J]. 中国药房，2012，23(23)：2125

13陈宗平，梁国标，曹瑞，等.丹参酮ⅡA治疗肾缺血-再灌注损伤及对缺氧诱导因子-1α表达的影响[J].贵州医药,2010,34(4)：302

14陈宗平，梁国标，杨亦彬，等.HIF-1α在肾缺血-再灌注损伤及高压氧、丹参酮ⅡA治疗中的表达及意义[J]. 中国医院药学杂志，2012，32(4)：246

15张俐，林庆宾.丹参及丹参酮ⅡA磺酸钠对脊髓缺血再灌注损伤IL-1β、ICAM-1及MPO表达的影响[J].中华中医药杂志(原中国医药学报),2012,27(8)：2042

16陈向华，张俐，王和鸣，等.丹参酮及电针对脊髓缺血再灌注损伤细胞因子IL-1β、IL-1Ra、IL-8的影响[J].中华中医药杂志(原中国医药学报),2012,27(4)：987

17樊凯，黄河，杨高潮.丹参酮ⅡA磺酸钠对大鼠肢体缺血再灌注损伤的影响[J].中国医药导报,2012,9(8)：22