D-二聚体的目前认识与临床应用

郭世杰 综述，王 林 审校

（天津医科大学第二医院干部保健科，天津300211）

D-二聚体（D-dimer）是交联纤维蛋白的降解产物，其水平增高反映体内交联纤维蛋白形成及继发性纤溶活性增强，是一项较为敏感的血栓形成检测指标。血浆D-dimer检测在临床应用时敏感性较高（93%～95%），但因受年龄、创伤、妊娠、近期手术史等多种生理及病理因素的影响[1]，其特异性较低（50%）。现就D-dimer的形成过程、检测方法及临床应用综述如下。

1 D-dimer形成过程

D-dimer是纤维蛋白原经凝血酶、XIIIa因子、纤溶酶这3种酶相续作用后的产物。首先，在血小板提供的磷脂表面上，纤维蛋白原被活化的凝血酶有限水解后暴露出分子中央E区的两种“聚合部位”，随后，一个纤维蛋白单体中央E区的“聚合部位”可与另一个纤维蛋白单体外周D区的“互补部位”非共价键结合，第三个纤维蛋白单体加入后能以同样的方式与其中之一单体相连，随后两个相邻单体的D区将发生端端作用。如此纤维蛋白单体通过分子间E-D区和D-D区的相互作用可形成双股的初纤维，当初纤维足够长时即进行边边非共价链接而形成粗的纤维蛋白纤维。然后，纤维蛋白生成后即吸附凝血酶，并促进凝血酶对XIII因子的激活。在活化的XIIIa因子作用下，相邻纤维蛋白单体的r链可通过赖氨酸与谷氨酰胺间形成异肽键而快速共价交联，之后纤维蛋白单体的a链也以同样的方式共价交联。纤维蛋白经过交联后将形成稳定的交联纤维蛋白。最后，纤溶酶原在纤维蛋白表面活化形成纤溶酶后，在特殊位点降解交联纤维蛋白底物。交联纤维蛋白经纤溶酶降解后释放出X、Y、D、E等碎片,以及 DD、DD/E、YD/YD、YY/DD 等复合物，这些碎片及复合物进一步降解形成最小的片段FDPs和DD/E复合物[2]。D-dimer命名的由来正是因为其分子结构中包含纤维蛋白中2个相互聚合的D片段而得名。

2 不同D-dimer检测方法的特性

目前所有的D-dime检测方法均为单克隆抗体检测法。此方法只能检测存在于交联纤维蛋白降解产物中的聚合D片段表位，而纤维蛋白原及非交联的纤维蛋白降解产物中不存在这种表位。但是，不同D-dimer检测方法的检验效能和检验特性是不相同的。

最早使用的D-dimer检测方法是DD-3B6抗体包被的乳胶珠检测法。这种检测方法用血浆作为标本，需要有足够的二价D-dimer抗原存在，并且只能检测交联纤维蛋白降解产物中的D-dimer抗原表位。酶联免疫法是目前最灵敏的D-dimer检测方法，虽然这种检测方式很灵敏，但是检测周期较长，并且至今仍没有可应用于临床的自动化操作设备。荧光末端标记检测法与酶联免疫法有相同的敏感性和特异性，此外还具有相对快速和检测范围宽（0～1 000μg/mL）的优势。免疫过滤检测法同金标准酶联免疫法相比，在保持同等敏感性和特异性的同时，还具有检测速度快的优点。自动化定量乳胶凝聚比浊检测法也具有卓越的敏感性，并且已经证实其敏感程度与酶联免疫法具有较高的一致性。全血凝集反应检测方法不需要精密的仪器，但是这种检测方法灵敏性较低，不能用于检测D-dimer含量较低的血液标本。

综上所述，每种D-dimer检测方法都有其特殊的检验效能和检验特性。实验室应当采用被临床研究证实有效的检测方法，同时临床医生也应当了解医院实验室应用的D-dimer检测方法的特性。

3 D-dimer检测的临床价值

D-dimer的检测通常是为了了解有多少交联纤维蛋白已经形成，或者某种特定的治疗方案能否影响交联纤维蛋白的形成，以及在某些疾病过程中交联纤维蛋白的形成过程是否发生了改变。目前已经证实的应用领域主要包括：在某些患者中排除静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）；监测DIC中凝血系统的激活状态。最近，D-dimer检测还用于预测VTE复发和评估发生VTE的危险性。

3.1 D-dimer和静脉血栓形成 临床诊断静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）时不能单凭临床症状，必须依靠下肢静脉造影才能确诊，但此方法具有创伤性。大规模荟萃分析证实D-dimer检测结果阴性在深静脉血栓形成和（或）肺栓塞的排除诊断中的价值与CT和加压超声检测相当。但D-dimer检测只能作为排除DVT的依据，而不能作为确诊依据，因为任何一种存在血管内交联纤维蛋白形成的疾病都存在D-dimer升高的现象，如年龄增长、炎症反应及各种原因导致的凝血系统的激活等。有研究显示在老年患者中，应用D-dime截点值(500μg/mL)排除DVT的临床应用价值将受到上述因素的影响。也有研究报道仅仅只有22%的非DVT住院患者的血浆D-dimer水平低于用来排除门诊患者存在DVT的D-dimer截点值。但Büller等[3]研究表明当DVT临床可能性评估积分≥4分时，即使D-dimer阴性，仍有23.5%的病人可以通过超声检查检出DVT的存在。

3.2 D-dimer与肺栓塞 一项入选3 306例患者的研究发现，肺栓塞临床可能性评估为低危和D-dimer检测阴性联合应用可以有效的排除肺栓塞，并且在3个月的随访中发现VTE的发生率也只有0.5%。另一项研究表明[4]，在高度怀疑肺栓塞的患者中，D-dimer检测与肺栓塞Wells临床可能性评估联用可以提高肺栓塞诊断的准确性。Douma等[5]研究表明：在排除老年患者可能存在肺栓塞时，年龄调整的血浆D-dimer截点值（大于50岁患者，年龄×10μg/mL）比传统的D-dimer截点值（500μg/mL）的特异性高，但2种D-dimer截点值的灵敏性并没有明显差异，Penaloza等[6]研究也有相似的结论。此外，Tick等[7]发现，血浆D-dimer水平明显升高可能有助于诊断肺栓塞。

3.3 D-dimer与弥散性血管内凝血 弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)的病理生理改变特征是微循环血管内凝血酶及纤维蛋白持续产生，最终导致凝血因子和它们的抑制物耗竭，从而引起出血和（或）凝血。Sharma等[8]研究表明D-dimer检测单独应用在诊断DIC中的价值有限。Machida等[9]研究表明D-dimer检测可以作为一项DIC诊断指标，并且如果与血小板计数、部分活化凝血酶原时间及纤维蛋白降解产物检测联合应用可以达到100%的准确性。但是也有研究认为在DIC诊断中，检测可溶性纤维蛋白标志物比检测D-dimer可能更有价值。

3.4 D-dimer与VTE复发 一项前瞻性研究[10]以608例首发、原因不明、已经至少接受3个月口服抗凝药的VTE患者为研究对象，停用抗凝药1个月后检测血浆D-dimer含量，把其中D-dimer升高的患者随机分为继续抗凝与不抗凝2组，结果发现VTE的复发率在继续抗凝与不抗凝中的比例分别为2.9%和15%，在不抗凝组患者中，升高的D-dimer水平预测VTE复发的危险度为2.27（95%CI,1.15～4.46；P=0.02）。但是在应用抗凝治疗的VTE患者中应用D-dimer检测排除VTE复发的价值有限。

3.5 其他

近些年来,一些学者发现D-dimer含量除在上述临床情况中发生变化外，在许多其他临床情况中也检测到了D-dimer的变化。

3.5.1 冠心病 有研究发现不稳定型心绞痛患者的血浆D-dimer水平高于稳定型心绞痛患者及健康对照者，并且存在冠脉事件的患者其血浆D-dimer水平明显高于无冠脉事件发生的患者，因此提出血浆D-dimer可以作为冠脉内血栓形成的标志。Sagastagoitia等[11]研究也表明冠心病患者血浆D-dimer水平升高可以作为冠脉血栓栓塞的标志，并且其升高程度与冠脉阻塞严重程度独立相关。Tello等研究表明血浆D-dimer不能作为预测非ST抬高性急性心肌梗死患者不良事件的生物标志物。Brügger等[12]研究表明在长期随访中，血浆D-dimer不能为全部胸痛患者及可疑急性冠脉综合征患者提供有价值的诊断信息，但血浆D-dimer可以预测冠心病患者2年死亡率（r=1.08，95%CI0.81～3.97）。关于冠心病与血浆D-dimer的相关性，目前也有一些学者提出相反的观点，如May等研究表明校正年龄因素影响后，D-dimer与冠心病之间不存在相关性。

3.5.2 急性主动脉夹层 Shimony等[13]研究发现用500μg/mL作为D-dimer截点值排除急性主动脉夹层（acuteaortic dissection，AAD）的敏感性为 97%，特异性为56%，因此认为D-dimer小于500μg/mL可以作为AAD的排除标准。但是，AAD是一个危机生命的情况，因此在诊断AAD时不能单独依靠D-dimer检测而排除必要的影像学检查。

3.5.3 妊娠 研究表明在正常妊娠时，D-dimer水平持续升高直到生产后1周,并且无论是否应用抗凝药物预防血栓形成，均出现D-dimer水平升高现象。日本一项研究[14]也有相同的发现，并且认为D-dimer高于3.2mg/mL时应密切的监测，预防肺栓塞发生。另一项前瞻性研究[15]发现，用全血凝集反应检测方法检测D-dimer有助于妊娠时排除DVT。

3.5.4 癌症 一项大型研究[16]表明D-dimer阴性的癌症患者存在急性DVT的比例为7.8%，而非癌症患者为3.5%。Kono等[17]研究也发现恶性肿瘤相关的急性缺血性卒中患者其血浆D-dimer水平将会升高。另一项纳入1 721例研究对象的肺栓塞诊断研究表明：用酶联免疫法检测D-dimer有助于预测癌症患者是否存在肺栓塞，但是相对于非癌症患者需要提高其截点值。同时，多种具有细胞毒性的化疗药及免疫治疗药物均会增加癌症患者血栓形成的风险，并且干细胞移植患者如果出现移植物抗宿主病，其血浆D-dimer水平也会明显增加。

3.5.5 镰刀状红细胞疾病 镰刀状红细胞疾病出现血管阻塞并发症时其血浆D-dimer水平将会出现升高,并且，越来越多的证据也表明镰刀状红细胞疾病与血栓形成危险增加存在相关性[18]，但到目前为止，尚不清楚凝血系统激活是镰刀状红细胞疾病血管阻塞并发症的原因，还是随之而产生的结果。

另外，有报道指出血浆D-dimer升高尚可见于以下多种疾病[19-23]，如:充血性心衰、心房颤动、2型糖尿病、缺血性脑卒中、老年痴呆、缺血性肠病、原发性高血压、肾移植、外伤性颅内出血、卵巢过度刺激综合征、特发性肺纤维化等，提示上述疾病过程中都存在交联纤维蛋白形成及继发性纤溶活性增强。除此之外，一些学者认为重组促红细胞生成素等外源性造血生长因子的应用也会引起血浆D-dimer升高[24]。还有学者报道血浆D-dimer水平可以用来评估社区获得性肺炎患者病情严重程度及其临床预后[25]。

总之，血浆D-dimer作为一项血栓形成的敏感检测指标，其检测结果阴性有助于排除深静脉血栓形成和（或）肺栓塞，尽管其检测结果阳性不能用于诊断某种疾病，但仍提示患者体内存在血栓形成及继发性纤溶亢进的病理过程。只是上述情况可能发生在微循环中，而现在的检查技术尚不能直观的检测出微循环中发生的血栓形成过程，所以导致目前临床上不能合理的解释血浆D-dimer检测阳性与血栓形成的关系。因此，当患者存在血液高凝状态及可疑发生血栓形成时，应动态监测其血浆D-dimer变化，以便及时发现患者体内不易察觉的微循环血栓形成事件，进而指导临床医生尽早进行抗凝治疗。

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