中药滴丸剂的研究进展*

翁 蓓，张 岩

(1.天津市武清区中医医院，天津 301700; 2.天津市医药科学研究所，天津 300020)

滴丸系指将固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝液中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的一种速效剂型。中药滴丸剂是在中药丸剂基础上发展起来的，具有传统丸剂所没有的特点，制备简便、溶出快、疗效好、生物利用度高、质量易控制。近年来随着滴丸剂在新工艺、新设备、新辅料和新技术等方面的不断深入研究和发展，滴丸剂在中药新剂型的应用与开发上具有很大的发展前景和应用空间。因此，本文现将近年来中药滴丸剂的研究进展论述如下，以期为中药滴丸剂的进一步研究和应用提供参考和依据。

1 中药滴丸剂的发展简介

早在1933 年，丹麦Ferrossan 制药厂首次制成维生素AD 滴丸，这是世界上最早的滴丸剂。随后相继报道的品种有维生素类、苯巴比妥及酒石酸锑钾等滴丸。但由于制造工艺与理论不成熟，生产中遇到的很多实际问题无法解决，这一剂型很快就销声匿迹了。直到20 世纪60 年代，我国科研工作者经过大量研究，使滴丸剂在理论、设备以及应用等方面都取得了很大的进步，并具备了工业化生产的条件［1］。1968 年，我国研制的芸香油滴丸首次拉开了中药滴丸剂研究和应用的序幕［2］。1977 年，滴丸剂开始收载于我国药典，为世界上收载滴丸剂的首个国家药典。1998 年，复方丹参滴丸通过美国FDA 临床研究用药申请［3］，标志着中药滴丸剂的研究再次取得了突破性进展。

近年来，我国滴丸剂发展非常迅速，其已收入国内高等药学院校的教材。目前，我国研制的中药滴丸已广泛应用临床治疗，包括用于心脑血管系统的麝香保心丸［4］、复方血塞通［5］，镇咳、祛痰的复方抗感滴丸［6］，抗感染、抗炎镇痛、抗肿瘤的金刚藤滴丸［7］，止恶心、快速止呕的生姜速效滴丸［8］等。滴丸剂不仅用于口服，还可局部外用，是一种具有良好发展前景的中药新剂型。

2 中药滴丸剂特点

滴丸为固体分散体，药物以分子、微晶等形式高度分散于基质中，具有溶解速度快、作用迅速、生物利用度高等优点，为中药急症治疗的良好剂型［9］。此外，滴丸的药物颗粒很小，每个滴丸的重量都是以毫克计算，方便携带;主药在基质中分散均匀，分剂量准确，重量差异小;易氧化、易挥发的药物制成滴丸剂可以增加稳定性;同时滴丸继续发扬了传统中药的安全性好、副作用小、既治标又治本的优点。例如:将三七丹参颗粒研制成亲水性基质的滴丸，不仅速效高效，而且服用剂量与原制剂相比也有所降低［10］。陈穗等［11］在研究冬凌草用于治疗牙龈炎的实验中发现，冬凌草滴丸较冬凌草片剂的治疗效果显著提高。白沙沙等［12］制备的延胡索总碱缓释滴丸剂，具有生物利用度大、胃肠刺激作用小等独特优势，达到了长效和高效的目的。

3 滴丸剂种类

3.1 速效高效滴丸这类制剂一般采用水溶性基质，如聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆等。选用水溶性基质，可在骤冷条件下形成固体分散体，药物以分子、微晶或亚稳态微粒等高能态形式存在，易于溶出，能提高难溶性药物的溶出速度及生物利用度。生姜速效滴丸［8］以PEG 4000 和PEG 6000(1∶ 2)为基质，溶出速度快，在5 min 内能全部溶解，达到迅速发挥药效的目的。此类滴丸还包括缓解心绞痛的复方丹参滴丸、速效救心滴丸、苏冰滴丸等。

3.2 缓控释滴丸 选用非水溶性或肠溶性基质滴制成丸，可控制药物的释放，起缓释或肠溶的作用。此类滴丸不受原辅料、工艺及设备等因素的影响，条件易于控制，重现性好，而且可在控制药物释放的同时增加生物利用度。如将白芍总苷制成缓释滴丸，可以维持体内平稳血药浓度，服药间隔可延长至12 h 一次，降低了日服用次数［13］。芸香油滴丸［14］是选用硬脂酸钠作基质，可控制其在肠液中溶解，达到减少副作用的目的。

3.3 包衣滴丸 为了防止药物吸潮，改善药物不良口感，提高药物稳定性，可将滴丸包以糖衣、薄膜衣等制成包衣滴丸。如葛根素包衣缓释滴丸使药物稳定性增加，能有效解决老化问题［15］。

3.4 脂质体滴丸 脂质体为混悬液体，用聚乙二醇可制成固体剂型，是将脂质体在不断搅拌下加入熔融的PEG 4000 中形成混悬液，倾倒于模型中冷凝成型。若能将模型冷凝的方式改成滴丸冷凝的方式即成脂质体滴丸。

3.5 其他种类滴丸 溶液滴丸可用水溶性基质来配置，在水中可崩解为澄明溶液，如比泰滴丸和米芬滴丸。当药物不能与溶化的基质形成溶液时，可做成约2 h 内含量均匀不分层的混悬滴丸，如安宫牛黄滴丸。此外，还有适用于耳、鼻、口腔等局部用药的外用滴丸，如复方黄连耳用滴丸［16］，以及各种栓剂滴丸、硬胶囊滴丸、干压包衣滴丸等。

4 中药滴丸剂原料药物的类型

4.1 生药材 部分中药材具有较单一的有效成分，且含量高、作用明确，可直接与基质混合制成滴丸。如冰片的主要成分为左旋龙脑，可直接与苏合香酯一起加入到PEG 6000 中熔融制成苏冰滴丸［17］。

4.2 有效成分或有效部位 对于有效成分或有效部位明确的中药，可先将其有效成分或有效部位提取出来，再对该提取物进行滴丸成型工艺研究，此方法不仅可以提高滴丸的疗效，还可以克服滴丸载药量小的缺陷。如银杏内酯滴丸中的银杏内酯［18］，黄芩苷滴丸中的黄芩苷组分［19］。

4.3 中药浸膏 大多数中药有效成分和有效部位不明确，为了提高载药量，通常采用中药浸膏制成滴丸。如金刚藤滴丸［7］、生姜速效滴丸［8］和田丹滴丸［10］等。

5 滴丸剂的基质

滴丸中除主药以外的其他辅料统称为基质。基质分为水溶性基质和脂溶性基质。常用的水溶性基质有聚乙二醇类、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧酯、硬脂酸钠和甘油明胶等。常用的脂溶性基质包括硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油和虫蜡等。在实际应用中应根据“相似者相溶”的原则，尽可能选用与药物极性或溶解度相近的基质，有时也可采用混合物作为滴丸的基质。

5.1 PEG PEG 6000 和PEG 4000 是最常用的水溶性固态基质，其性质稳定，熔点低，易与药物熔融成固体分散体，适于药物的溶解、熔融、滴制和成型。生产中常使用一定比例的PEG 4000 和PEG 6000 复合基质，如凌海鹰和胡永开在苦参素滴丸的制备过程中，选用PEG 4000 和PEG 6000 =(1∶ 1)为基质，药物与基质的比例为1∶ 2，所制得的滴丸表面光滑、圆整度较高［20］。

5.2 聚氧乙烯单硬脂酸酯(S -40) S -40 是一种非离子性表面活性剂，由聚乙二醇类基质酯化而成，能够增加水难溶性药物的溶解度，利于药物的吸收，但其引湿性较强，所制备的滴丸须密封保存。以S -40为基质制得的富马酸福莫特罗滴丸，明显提高了药物本身的溶解性和吸收性［21］。

5.3 泊洛沙姆(poloxamer) 泊洛沙姆为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，具水溶性，毒性小，能与许多药物形成固液体，是一类新型的高分子非离子表面活性剂。Poloxamer 作为新型载体，广泛应用于滴丸的制备中，如金铃子散滴丸［22］和龙血竭黄酮滴丸［23］。以poloxamer 作基质，工艺较为简单，具有良好的成形性。

6 中药滴丸存在的问题及发展前景

目前，中药滴丸剂的研究和开发虽已经取得了很大的进展，诸多滴丸制剂层出不穷，但就我国中药滴丸的研究来看，仍存在许多问题尚待解决。主要问题有:滴丸载药量小，限制了许多剂量过大的中药复方制成滴丸制剂;基质和冷凝剂的选择相对固定，缺乏尝试和创新;滴丸的质量稳定性较差，易受湿热等环境因素而影响质量;多研究机构的滴丸设备与实际生产设备相差甚远，使得实验结果极不可靠。

虽然这些问题严重制约了中药滴丸剂的发展，但是也给中药滴丸剂的进一步研发提供了方向。相信随着药用高分子材料的发展，先进设备的不断引入，固体分散技术、包合技术、纳米技术等最新技术的发展与应用，必将拓宽滴丸剂在中药领域的应用范围，使中药滴丸剂的研究及应用迈向一个新的台阶，为中药现代化带来新的活力。

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