复发性自然流产的病因学研究进展

刘 爽 霍 红

辽宁省锦州市妇婴医院产三科，辽宁锦州 121001

妊娠不足28周，胎儿体重不足1 000 g而终止者，称为流产；连续2次及2次以上的自然流产称为复发性自然流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）[1]，发病率各家报道不一，占妊娠总数的1%～5%。RSA病因复杂，孕妇黄体功能不全、甲状腺功能低下、染色体异常、自身免疫等为早期流产常见原因，先天性子宫畸形、子宫发育异常、宫腔粘连、子宫肌瘤等则是晚期流产的常见原因。随着现代医学的迅猛发展以及多学科的交叉发展，对RSA的发病机制不断有新的认识，以下对复发性自然流产的病因学研究进展做一综述。

1 解剖因素

解剖因素是最早被发现的原因，既包括各种先天性子宫畸形、宫颈功能发育障碍等先天性疾病，同时也包括子宫肌瘤、宫腔内粘连、宫颈息肉的后天性疾病。具体机制主要有以下几个方面：（1）血供不足。大部分发育异常的子宫血供都要比正常的少，尤其在妊娠后血供更加不足，子宫供血不良造成妊娠后蜕膜形成不良，进而影响胎儿发育成长而导致流产。（2）宫腔空间狭小。各种原因造成的子宫宫腔空间狭小，妊娠后随着宫腔压力逐步增大，易发生流产，常见到有单角子宫、宫腔粘连等。（3）宫颈功能障碍。发育异常的子宫大多同时伴有宫颈功能障碍，极易发生中孕期反复流产。同时部分宫颈功能不全患者宫颈肌肉组织与结缔组织比例严重失衡，也造成RSA的发生。但在临床工作中常常发现许多孕妇存在子宫畸形，但这些孕妇多能实现孕足月，并通过自然分娩或剖宫产术得到顺利生产，因此不少国内外学者一致认为即使有子宫畸形的妇女不一定有生殖问题，这一比例约占50%[2]。

2 内分泌因素

内分泌因素涉及多种激素，包括血清孕酮、血清雌二醇、促卵泡成熟素、黄体生成激素、雄激素、催乳素等。血清孕酮水平低下是习惯性流产的主要内分泌因素；雌二醇主要由卵泡、黄体分泌，排卵前由卵泡分泌的雌二醇减少，致使子宫内膜发育缓慢，排卵后，由卵泡转化的黄体分泌雌二醇功能仍未得到较好改善，致使孕激素不能充分作用于子宫内膜，更加重了子宫内膜发育不良，胚胎着床阻碍而导致流产；促卵泡成熟素主要功能是促进卵泡成熟和发育，RSA患者常表现为卵泡早期和中期促卵泡成熟素水平较低，这种促卵泡成熟素水平低下可能与黄体生成素释放激素分泌异常有关；黄体生成激素的主要作用是在促卵泡成熟素的协同下促使排卵，形成黄体并分泌孕激，可因排卵前雌激素分泌不足，致黄体发育不良而过早萎缩。黄体发育不全时，则分泌功能欠佳，使孕酮分泌量不足。由于孕期不足，往往形成早期流产。此外高泌乳素血症、多囊卵巢综合征、高胰岛素血症、糖尿病、子宫内膜异位症、甲状腺疾病等疾病引起的内分泌改变也是引起复发性流产的重要因素，主要机制是影响下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，表现为孕激素及其代谢产物异常分泌，从而引起早期流产发生[3]。

3 遗传学因素

在遗传学因素中染色体异常是RSA最为常见的诱发因素。妊娠2个月而发生的自然流产者中，约有50%的胚胎有染色体异常。RSA患者染色体异常主要包括数量异常及结构异常，比较常见的染色体结构异常通常是易位和倒位，包括平衡易位和臂间倒位，而数量异常。染色体异常除由双亲双方染色体异常直接遗传给胚胎外，还可能是父母双方染色体正常，但其生殖细胞或形成的受精卵受到各种内外致畸因素的干扰，影响正常的细胞分裂，致使胚胎染色体异常，不能继续正常发育，造成胚胎流产。

4 感染因素

生殖道微生物感染是导致流产的重要因素之一。微生物经上行或血行途径感染子宫内膜、胎膜、羊水或胎儿而导致流产。比较常见的有人巨细胞病毒、弓形虫、沙眼衣原体；此外解脲支原体、李斯特氏菌、微小病毒B19、苍白螺旋体、风疹病毒及人免疫缺陷病毒也可经上行或血行性传播感染子宫内膜，或传给胎儿造成流产[4]。研究表明生殖道上行性感染大部分发生在妊娠3个月以前，妊娠超过3个月，随着妊娠时间逐步延长，由于胎膜的屏障保护作用以及羊水抗感染作用逐步增加而使逆行性感染逐步减弱。

5 免疫因素

随着现代医学的迅猛发展及相关学科的交叉发展，对RSA的发病机制有了新的认识。越来越多的研究发现，RSA发病与免疫因素关系密切，大约有50%的RAS与免疫因素有关[5]。从免疫学角度来讲，流产是母体和胎儿之间发生免疫排斥反应所致。目前，由免疫因素引起的RSA主要分自身免疫型和同种免疫型两大类。

5.1 自身免疫型

自身免疫是机体免疫系统针对自身抗原或致敏的淋巴细胞识别并发生反应产生自身抗体而发生的免疫应答反应。自身免疫型RSA最常见的自身抗体是抗磷脂抗体，主要包括狼疮抗凝因子和抗心磷脂抗体。Rand JH[6]提出抗心磷脂抗体主要通过干扰胎盘，羊膜的形成和发育而导致RSA。此外，抗子宫内膜抗体可与子宫内膜中的靶抗原结合，发生抗原子宫内膜反应，激活抗体系统，补体的活化可引起子宫内膜的免疫病理损伤，干扰、妨碍受精卵的植入和胚胎的发育，最终导致不孕和流产；抗精子抗体能够降低精子的活力，减弱精子穿透宫颈黏液和透明带的能力，干扰精子受精及胚囊植入造成流产；肿瘤坏死因子α主要由激活的巨噬细胞产生，参与正常妊娠过程中的多种生物学功能调节[7]，异常分泌的肿瘤坏死因子α可刺激巨嗜细胞和羊膜细胞产生前列腺素类物质进而干扰凝血系统，引起胎盘血栓形成，损坏蜕膜血管；抗甲状腺抗体升高，会导致妊娠时抗甲状腺抗体对胎盘反应性增高，导致胎盘功能降低，流产风险增加。

5.2 同种免疫型

20世纪80年代对同种免疫型RSA的研究主要集中在封闭抗体上。封闭抗体存在于正常孕妇的血清中，是一种具有特异性的IgG抗体，它能够抑制淋巴细胞反应，封闭母体淋巴细胞对滋养层的细胞毒作用，防止辅助T细胞识别胎儿抗原，并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击[8]。封闭抗体阴性的母体对胚胎之父系抗原识别异常而产生免疫低反应性，导致母体封闭抗体和保护性抗体缺乏，引起细胞免疫及体液免疫异常，使得胚胎遭受异常免疫系统的攻击而造成的流产。

近几年研究热点集中在炎症细胞及其细胞因子构成的复杂炎症反应上。

5.2.1 T细胞及细胞因子 子宫蜕膜T细胞散在分布于子宫基膜、血管、内皮等处，其数量在整个月经周期是稳定的。妊娠过程中，胎儿视为母体的半同种移植物，母胎界面的免疫处于抑制状态才能维持正常妊娠，生殖免疫学家的认为妊娠期母体T细胞反应被抑制以阻止排斥反应[9]。根据产生细胞因子的不同，T细胞分为Th0、Th1、Th2和Th3共4种亚群。Th1、Th2是参与妊娠过程的主要亚群，Th1主要功能是促进巨噬细胞产生强烈的迟发型超敏反应，造成炎症和组织损伤，抑制胚胎着床，同时抑制滋养细胞生成，不利于妊娠维持；Th2主要功能是介导体液免疫反应，促进抗体形成，抑制免疫炎症，减少过度损伤，有利于胚胎着床及发育。Wegmann TG等[10]首次提出妊娠是以Th2型细胞因子为主的生理现象，蜕膜组织中的Th1/Th2对正常妊娠的维持起着重要作用，当这一比值向Th1偏离时，则可能损伤胎盘滋养细胞和胎儿，导致流产发生，称为“Th1/Th2偏离”。5.2.2自然杀伤（NK）细胞 妊娠早期，蜕膜中出现大量NK细胞，主要分布在着床部位周围。Trundley A等[11]根据实验发现妊娠20周后NK细胞的数量开始明显下降，直至孕晚期完全消失。根据细胞膜表面标记，可将NK细胞分为两个亚型：CD+56CD-16，另一类为CD+56CD+16，其中CD+56CD-16占大多数，超过90%，前者有免疫抑制和免疫营养作用，对胚胎起免疫防护和营养作用，后者含有溶细胞颗粒，对胚胎起免疫杀伤和排斥作用。因此，NK细胞杀伤活性增强可能是RSA的发病原因之一[12]。

6 其他因素

研究发现，血糖控制不佳的患者，妊娠时增加了流产的概率；另外，同型半胱氨酸症、叶酸或维生素B12缺乏与RSA关系密切；随着人类社会已经进入了生物-心理-社会新的医学模式，同时医学和心理学等学科的不断发展，在健康和疾病问题上，要同时考虑生物的、心理的以及社会的各种因素的综合作用，越来越多的复发性流产被证实与精神心理因素密切相关。

7 展望

RSA的病因复杂，很多发病机制还不明确，尤其某些反复流产病例根据现在掌握的知识和技术还无法查明其发病原因。随着现代医学的不断发展，特别是现代分子细胞技术的长足进步，对RSA的病因学研究会更加深入。今后免疫型RSA将是研究重点，研究从各免疫职能细胞之间的相互作用、各免疫职能细胞与滋养细胞的相互作用以及神经-内分泌调控网络对各免疫职能细胞的调节等方面着手，探讨同种免疫型RSA的发病机制。

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