第二代抗精神病药物的有效性

张 玄 赵幸福 袁国桢 程灶火

1.皖南医学院，安徽芜湖 241002；2.江苏省精卫心理研究院 江苏省无锡市精神卫生中心，江苏无锡 214000

过去的近二十年来，除氯丙嗪、奋乃静等第一代抗精神病药外，另一类可以治疗精神分裂症或类似精神分裂症障碍的新型药物不断问世并得到广泛应用。这类药物被称为第二代抗精神病药或非经典抗精神病药，如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑等。它们带来了治疗精神疾病的新时代。

根据当前的国际建议，对于精神病患者，除氯氮平外的其他第二代抗精神病药被认为是第一线药物[1]。尽管进行了不同的化学及药理性质的随机、双盲和对照临床试验（RCTs），但这些药物未能持续的显示出在疗效方面的优越性。对此，我们依据Nasrallah等[2]提出的一个评估药物有效性的模型，即根据疾病症状、治疗负担、疾病负担和健康四个方面来衡量。从总体结果、精神病症状和副作用三大方面对国内外相关的研究进展做如下综述：

1 总体结果

1.1 药物依从性

由于抗精神病药物依从性对精神分裂症患者的复发、再住院及自杀的风险有重大影响，所以在临床上对总体效果的评估是非常重要的。而患者和精神病学家都认为药物依从性和药物残存能反映药物的功效和耐受性，它们可以作为总体效果的评估措施。McEvoy等[3]对首次发病的精神分裂症及分裂样精神病患者随访12个月的研究发现，奥氮平、喹硫平和利培酮在维持治疗的时间方面不存在显著差异。McCue等[4]研究了分别使用阿立哌唑、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮的急性精神分裂症患者发现，这六组在维持治疗时间上并无差异。所以，第二代抗精神病药物间对首次发病或急性精神分裂症患者的依从性并无差异。

综观文献可见，与其他第二代抗精神病药相比，奥氮平对慢性精神分裂症患者的药物依从性或维持治疗的时间方面具有优越性，而其他药物间在依从性方面的结论并不一致。其中，Lieberman等[5]通过对1493例18～65岁慢性、无治疗阻抗的精神分裂症患者随访18个月发现，奥氮平组成功治疗的持续时间较奎硫平组（P＜0.001）、利培酮组（P=0.002）和奋乃静组（P=0.013）长，利培酮组的持续时间显著长于奎硫平组（P=0.021）。另有一国外报道，奥氮平、喹硫平和利培酮三组中，前两组的依从性无差异且比利培酮组有优势[6]。

1.2 精神疾病治疗成本

治疗成本不仅包括抗精神病药物成本，还应包含由药物带来的检查费用、家属缺勤损失等间接费用。国内外大部分关于抗精神病药在治疗成本方面的相互比较结果并不统一，这可能是由评估内容及国内外各费用的差异引起，而且成本方面通常只在慢性期患者的研究中估计。国外有一项针对664例精神分裂症患者随访12个月的研究发现，利培酮、奥氮平、氟哌啶醇及奋乃静四组的总成本无显著差异[7]。然而，刘小玉等[8]对90例精神分裂症住院患者回顾2个月的结果显示，利培酮组、喹硫平组和奥氮平组的总费用分别为13 656.36、17 657.33、19 602.17元，利培酮在精神疾病治疗成本方面最优。

1.3 生活质量

精神分裂症是一种病因未明的重性精神疾病，病程多迁延，给患者及其家庭带来严重的精神创伤和生活负担，尤其是患者的生活质量及社会功能会受到严重影响。Swartz等[9]进行了抗精神病药对社会功能的影响研究，对1493例18～65岁的慢性、无治疗抵抗的精神分裂症患者随访18个月后发现，奥氮平、奋乃静、喹硫平和利培酮组间在6、12、18个月总的和部分的生活质量得分是相等的，所有治疗组的得分与基础水平比较均有显著差异。Rosenheck等[10]对18～65岁的精神分裂症患者的研究发现，奥氮平、奋乃静、喹硫平、利培酮和齐拉西酮在生活质量指标方面无显著差异。另外，Ritchie等[11]针对>60岁的精神分裂症患者的研究结果提示，奥氮平在除心理幸福感外的生活质量方面无差异，随访的时间平均为40 d，奥氮平和利培酮的每日剂量（DDD）分别为 9.9 mg（0.99）、1.7 mg（0.34）。 因此，第二代和第一代抗精神病药均有改善生活质量的作用，两者疗效无显著差别，第二代抗精神病药物间在生活质量方面的有效性相同。

2 精神病症状

国内外大量文献报道，对于首次急性发病的患者，抗精神病药在临床整体结果[3,12]、整体精神病症状[3,4,12]及抑郁与躁狂[11]方面的有效性并不存在差异。Crespo-Facorro等[12]发现氟哌啶醇、奥氮平、利培酮在整体精神病症状及抑郁和躁狂方面不存在显著差异，采用的衡量标准有临床疗效总评量表（CGI-S）、简明精神病评定量表（BPRS）、阳性症状评估量表（SAPS）、阴性症状评估量表（SANS）与阳性和阴性综合征量表（PANSS）的得分及平均反应时间。但在一项奥氮平和利培酮比较的研究中，发现利培酮组中首次发病患者的反应似乎更稳定，此研究采用了情感性精神障碍和精神分裂症更改版本、精神病与解体性条目的SADS修订版和临床疗效总评量表进行评定[13]。

对于慢性患者在这方面的研究结果尚不统一。大多数研究结果表明，第二代抗精神病药对缓解精神病症状的有效性相同，第二代抗精神病药之间在临床疗效总评量表范围内不存在差异。Ritchie等[11-14]使用简明精神病评定量表、阴性症状评估量表、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁症等级量表和细微精神状态检查测量所得结果提示，奥氮平与利培酮对于从第一代抗精神病药更换而来的慢性精神分裂症患者的影响是相同的。Tunis等[7]的研究发现，奥氮平比利培酮有更长的临床反应天数，这是由简明精神病评定量表得分小于18的平均天数确定。但仅由简明精神病评定量表总体得分减少来判断奥氮平组比利培酮组更有效，这一结论并不可靠。Stroup等[15]利用PANSS测量发现，奥氮平对一类早期因不能耐受第二代抗精神病药而停止用药的慢性精神分裂症患者的效果要优于奎硫平和齐拉西酮。另外，Mullen等[16]利用汉密尔顿抑郁量表对728例＞18岁的精神障碍患者的测量结果发现，奎硫平对抑郁症状的改善比利培酮更有效。

3 副作用

3.1 体重增加

不仅第一代抗精神病药有体重增加的问题，第二代药物中也存在这一副作用。肥胖和脂肪过多同时也增加了患有脑血管疾病、心血管疾病和高血压等疾病的风险。迄今为止，绝大多数的研究结果发现，无论是对于急性期患者，还是首次发作或慢性期患者，第一代和第二代抗精神病药均能引起体重增加，不同的第二代抗精神病药发生体重增加不良反应的风险不同，其中氯氮平和奥氮平引起的体重增加最为显著，其次是利培酮和喹硫平，齐拉西酮和阿立哌唑引起体重增加的可能性最小[7,12,13,15]。钟志远等[17]通过荟萃分析的结果发现，奥氮平、喹硫平、利培酮和阿立哌唑组与空白对照组相比体重增加显著，而齐拉西酮和阿米舒必利组与空白组之间无显著差异。Lieberman等[18]报道，奥氮平与奋乃静相比可引起显著的体重增加。与喹硫平相比，利培酮能引起更显著的体重增加和BMI变化[3]。此外，第一代抗精神病药在最初的抗精神病药物治疗中体重增加程度较奥氮平和利培酮低[4]。但也有在比较奥氮平和利培酮应用于老年精神分裂症患者中的研究发现，药物在体重增加方面上的差异无统计学意义[11]。

3.2 催乳素水平

催乳素能促进乳房发育生长，维持泌乳。当其水平升高时可能会出现女性闭经、乳溢综合征、乳腺肿瘤及女性不孕等。第一代抗精神病药会引起催乳素的增高，而大部分第二代抗精神病药对催乳素的影响较小。首次发病和急性患者在这方面的相关研究较少。其中，McEvoy等[3]发现，第二代药物应用于首次发作的分裂症患者时利培酮组引起的催乳素变化水平显著高于奥氮平和喹硫平。另一项针对急性分裂症患者的研究表明，奥氮平引起的催乳素变化水平较阿立哌唑高[19]。

对于慢性患者，有研究表明，利培酮、奋乃静、奥氮平、喹硫平和齐拉西酮五组中利培酮组的平均催乳素变化水平最高，其次是奋乃静，齐拉西酮的变化水平又高于其余两组，喹硫平的最低[5]。在先前中断第一代抗精神病药治疗的有效性干预实验也发现，慢性分裂症患者的催乳素变化水平从高到低依次为利培酮、齐拉西酮、奥氮平和喹硫平[15]。可见，第二代抗精神病药物间在此方面的作用存在差异。无论是首次发病的精神分裂症患者，还是慢性患者，利培酮都能引起更显著的催乳素相关症状。对于慢性患者，第二代抗精神病药在这方面的影响程度依次为利培酮、齐拉西酮、奥氮平、喹硫平。

3.3 性功能障碍

精神分裂症患者在服用抗精神病药时可能会出现与性冲动、性唤起和性高潮等相关的不良事件。而第二代抗精神病药间在性功能障碍方面的影响程度并无区别。其中一项研究发现，对于首次发作的患者，氟哌啶醇、奥氮平和利培酮在性功能障碍及其相关症状方面的作用无显著差异[12]。Stroup等[6]研究提示，奥氮平、喹硫平和利培酮与一些先前中断奋乃静治疗的慢性精神分裂症患者的性功能障碍都有关联性，并且这三组间在性功能障碍方面的影响程度相同。

3.4 锥体外系不良反应

锥体外系不良反应常见的表现形式有静坐不能、急性肌张力障碍、迟发性运动障碍和类帕金森综合征等，抗精神病药在应用过程中易引起这一副反应。近年来，不断有人研究抗精神病药与椎体外系反应之间的关联。Stroup等[6]针对慢性精神分裂症患者的研究结果显示，奥氮平、利培酮和喹硫平的锥体外系不良反应无显著差异。但是，Leucht等[20]通过荟萃分析发现，除氯氮平、奥氮平和利培酮组的椎体外系不良反应少于氯丙嗪组，其他几种第二代抗精神病药引起的锥体外系反应均与氯丙嗪无显著差异。这表明，第一代抗精神病药可能有较多的锥体外系不良反应，第二代抗精神病药则可以降低锥体外系不良反应发生的风险，其中的利培酮引起的椎体外系症状的可能性最高，其他的可能性都很低。

尽管上面提到的研究结果有一定的限制性，但我们仍可得出结论，第二代抗精神病药物之间的有效性存在差异，最明显的不同体现在代谢副作用方面，其中使用奥氮平治疗的患者体重增加最显著，并且对胆固醇和甘油三酯水平的影响最不利。第二代抗精神病药中的利培酮引起的锥体外系不良反应的可能性最高。在慢性患者中，奥氮平可能比其他第二代抗精神病药有更好的药物依从性的优势。此外，第二代抗精神病药对于急性、首发和慢性患者在缓解精神病症状和性功能障碍方面不存在差异，对于慢性精神分裂症患者在生活质量方面的有效性也相同。由于国内外评估内容及各费用不同，所以第二代药物间在治疗成本是否存在差异的研究结果并不统一。因此，在运用抗精神病药治疗精神分裂症时，除了考虑药物的缓解症状能力外，还要综合药物的依从性、费用、生活质量及副作用等，进而制定出个体化治疗方案。

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