伏立康唑序贯治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺曲霉菌病的临床分析

张杰根 蔡 然 戴富林

1.河北省涿州市医院呼吸内科，河北涿州 072750；2.河北省涿州市医院药剂科临床药学室，河北涿州 072750

近年来，随着人口老龄化，广谱抗生素和糖皮质激素的广泛应用，营养不良，各种导管介入治疗及免疫功能低下，使得慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD） 合并肺部真菌感染的发病率逐渐增多，而肺曲霉菌感染（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）的报道也是逐渐增加，并且死亡率极高，未经治疗死亡率达100%[1]。近十年来慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者合并IPA 的文献报道死亡率仍居高不下，全球死亡率为72%～95%[2]。伏立康唑是新的三唑类广谱抗真菌药，对多种致病真菌有效，尤其对IPA 患者效果较好[3]。河北省涿州市医院呼吸科2009年3月～2012年12月收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺曲霉菌感染患者36例，虽然患者临床表现缺乏特异性，病情危重，但都及时早期应用了伏立康唑治疗，临床疗效提高，死亡率下降。现总结报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取AECOPD患者中合并IPA 感染患者36例，其中男 22例，女 14例，平均年龄（68.16±5.85）岁，均为急性加重期患者，符合慢性阻塞性肺疾病全球倡议指南的诊断标准[4]。

1.2 临床表现及实验室检查

30例患者出现咳嗽、咳痰症状加重，24例患者痰为拉丝状，18例患者痰中带血丝，25例患者出现发热，体温38～39℃，30例患者呼吸困难，12例患者胸痛，7例患者有低蛋白血症，24例患者有营养不良，16例患者有贫血，8例患者有糖尿病，深静脉置管12例，1年内住院3 次以上6例。实验室检查白细胞升高18例，白细胞减低6例，呼吸衰竭18例。30例患者痰培养3 次阳性，8例患者支气管肺泡灌洗液阳性。18例患者胸片及胸部CT 提示有片状浸润阴影或空洞形成，9例“新月”征，6例“晕轮”征。

1.3 诊断标准

IPA 的诊断标准符合中华医学会制订的 《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则》，根据宿主因素、临床诊断及微生物标准，分为3个等级：确诊（proven）、临床诊断（probable）及拟诊病例（possible）[5]。

1.4 治疗方法

AECOPD患者常规给予抗感染化痰平喘以及对症治疗，呼吸衰竭患者给予无创或有创机械通气治疗。36例患者住院前后均应用广谱抗生素（三代或四代头孢类、喹诺酮类、碳青霉烯类等）和抗真菌药（氟康唑）；30例患者均静脉应用糖皮质激素治疗，时间10～14 d；10例患者给予气管插管+机械通气治疗；抗曲霉菌药物选用国产注射用伏立康唑（四川美大康华康药业有限公司生产，规格0.1 g，国药准字 H20058962），首日每次 6 mg/kg，每 12 小时1 次，以后每次4 mg/kg，每12 小时1 次，平均应用1 周后，改口服伏立康唑胶囊 （四川美大康华康药业有限公司生产，规格 50 mg，国药准字 H20080787），每次 4 mg/kg，每 12 小时1 次序贯治疗，平均应用3 周。

1.5 观察指标

观察治疗前后患者的临床症状、体征及实验室检查（血、尿、便常规，血生化，痰真菌涂片及培养，支气管灌洗液真菌涂片及培养，胸片或胸部CT）。

1.6 疗效判断标准

按卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》以4 级标准评价。①痊愈：症状、体征、实验室及病原学检查4 项全部恢复正常；②显效：病情明显好转，但上述4 项中有1 项未恢复正常；③进步：病情有好转，但不够明显；④无效：病情无改善或加重，痊愈加显效合计为有效，并据此计算有效率。

2 结果

2.1 临床症状变化情况

经治疗后咳嗽、咳痰症状明显减轻19例，痰液转清18例，未再发热10例，呼吸困难明显减轻16例，白细胞计数恢复正常17例，呼吸衰竭明显减轻15例，痰培养转阴15例，胸片或胸部CT 好转16例。

2.2 临床疗效评价

36例患者，痊愈9例，显效12例，进步3例，无效12例（其中死亡6例，转入上级医院2例，经随访均死亡）。死亡6例均呼吸衰竭加重，行气管插管+呼吸机辅助呼吸，2例死于急性呼吸窘迫综合征，2例死于心力衰竭，2例成功脱机后，病情反复，家属拒绝再次插管，死于感染性休克，住院时间大于20 d 9例。

2.3 不良反应

36例患者发生8例不良反应，发生神经系统损害3例，周围水肿1例，肝功能损害1例，肾功能损害1例，视力模糊1例，肌病1例，经对症处理均好转，未影响治疗。

3 讨论

曲霉菌在自然界中广泛分布，约20 种曲霉能感染人类和动物，其中最常见的是烟曲霉。曲霉孢子在空气中传播，人吸入后曲霉可以在气道内定植、致敏、感染，在免疫缺陷患者，孢子能够出芽形成菌丝并侵入肺实质，导致以组织破坏和呼吸衰竭为特征的IPA。近年来IPA 发病率呈快速上升趋势，诊疗困难，病死率高，多集中在免疫力低下患者[6]。肺曲霉菌病是临床上较为少见的一种肺部感染性疾病。从流行病学观点来看，仍是最流行的一种感染。从本文患者危险因素中可以看出，高龄、反复应用激素及抗生素尤其是碳青霉烯类、多次住院、合并糖尿病患者易发生曲霉菌感染。目前，在临床上由于种种原因导致对本病认识不够，以致误诊、漏诊时有发生。IPA 往往病情危重，进展迅速，因此对于治疗时机的把握甚为重要。AECOPD患者是IPA 的高危患者，与免疫缺陷、重度营养不良是相关的[7]。近年来，越来越多的证据显示COPD患者应列为高危险性患者，合并IPA 的风险较高，且有非常高的致死率[8]。因此对于AECOPD患者接受广谱抗生素和糖皮质激素治疗时出现呼吸困难加重和临床状况差，提示可能合并IPA，尤其出现肺浸润影和痰中检测到曲霉菌时，应高度怀疑IPA，必须尽快确诊，并积极治疗。

近期文献报道在261例AECOPD患者中合并有IPA 5例（1.91%），死亡率达80%，IPA 在慢性阻塞性肺病的发病率有可能被低估，尤其是在高风险的患者，例如COPD急性加重期[9]。COPD合并IPA 患者，诊断困难，因为症状和体征缺乏特异性。早期利用支气管镜可进行支气管肺泡灌洗培养，连续GM 实验检测，PCR 检测能明显提高曲霉菌感染的诊断的敏感性及特异性[10-12]。伏立康唑被建议为IPA的首选治疗，尽管在COPD患者缺乏具体数据，但伏立康唑在治疗的第1 周就有明显的效果[13]。伏立康唑是在氟康唑的结构基础上合成的一种新型三唑类广谱抗真菌药，是麦角固醇生物合成的抑制剂，通过抑制麦角固醇合成通路上的细胞色素P-450 羊毛固醇14α-去甲基化酶（14-DM）发挥抗真菌作用。14-DM 的活性部位有一个血色素成分，三唑类抗真菌药物通过游离氮原子与血色素的铁原子结合，抑制14-DM 的催化活性，进而影响麦角固醇生成，破坏真菌细胞膜的完整性，从而达到抑制真菌生长繁殖的作用[13-14]。口服及静脉注射给药均有良好的抗真菌活性，最近国外文献推荐，伏立康唑作为曲霉病的标准治疗方案[15]。2008年美国感染病学会（IDSA）制订的曲霉菌病临床实践指南提出，IPA 的抗真菌疗程一般6～12 周，对免疫缺陷患者，应持续治疗直至病灶消散[16]。COPD合并曲霉菌感染的患者有较高的死亡率，经济负担重，早期积极应用伏立康唑作为首选治疗能提高存活率，减轻经济负担[17]。

研究显示，伏立康唑治疗侵袭性曲霉菌感染具有显著优势，其53%的有效率明显高于两性霉素B[18]。不良反应轻且多为可逆性，出现不良反应后通常无需停药[19]。本组病例中经国产伏立康唑治疗取得了令人满意的效果，痊愈率达25.0%，有效率达58.3%，不良反应发生率为22.2%，死亡率为16.7%，有效率接近进口伏立康唑[18]，与进口伏立康唑不良反应发生率（13.4%）比较，无显著差异[20]。Muquim 等[21]一项研究结果报道病死率达到67%，本组病死率明显低于该报道。

虽然COPD合并IPA 时病情危重，病死率高，但及时应用伏立康唑治疗有较好的疗效。由于进口伏立康唑价格昂贵，国产伏立康唑价格相对低廉，特别适合基层医院IPA的治疗。

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