中西医结合治疗乙型肝炎肝硬化合并新型隐球菌性脑膜炎1例

胡永生 刘升凡 杨宏志

1.瑞金市人民医院传染病科，瑞金 342500；2.广州市中山大学附属第三医院中医科，广州 510630

乙型肝炎肝硬化合并感染的病原学以细菌为主，真菌少见，新型隐球菌性脑膜炎的发生率更低，但误诊率较高[1]，有时虽能作出诊断并进行及时治疗，但往往因合并多种基础疾病，导致病情危重，疗效欠佳，甚至导致死亡[2-4]。本病治疗周期较长，治愈或好转率低，治疗比较棘手[5]。笔者采用中西医结合治疗1例肝炎肝硬化合并新型隐球菌性脑膜炎患者，取得了满意的疗效，现报道如下。

1 临床资料

患者，男，39岁，因反复腹胀、乏力、尿黄、目黄3年余，加重1周于2012年8月31日入院，患者5年前诊断为“慢性乙型重型肝炎”，曾在本院治疗后好转。近3年来患者反复腹胀、乏力、纳差，伴目黄尿黄，期间曾合并有腹水，经诊断为肝炎肝硬化，乙型（失代偿期），而入本科住院治疗，后症状缓解出院，1年前给予阿德福韦酯片联合拉米夫定片抗病毒治疗，复查乙型肝炎病毒定量（HBV-DNA）＜500 copies/ml（＜500 copies/ml为阴性）。 近 1 周患者因上述症状复发并加重而再次入院。否认既往有心、脑、肾等脏器严重疾病史。体格检查：发育正常、神志清楚、营养不良Ⅱ度，呈慢性肝病容，面色晦暗略黄，肝掌征阳性，颈胸前可见散在蜘蛛痣，巩膜轻度黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在；心肺未见异常，腹部稍膨隆，右上腹肝区轻压痛，莫菲征阴性，肝脏未触及，脾脏触及不满意，肝区叩击痛阳性，移动性浊音弱阳性，双下肢无明显水肿。

入院后进行实验室检查，血常规示白细胞（WBC）：3.17×109/L，红细胞（RBC）：3.12×1012/L，血红蛋白（Hb）：97 g/L，血小板（PLT）：70×109/L，中性细胞（NEU）比例：76.41%，淋巴细胞（LYM）比例：11.82%，单核细胞（MON）比例：10.50%，血凝四项示凝血酶原时间（PT）：16.70 s，国际标准化比率（INR）：1.32，部分凝血酶原时间（APTT）：30.30 s，纤维蛋白原（FIB）：2.61 g/L，凝血酶时间（TT）：17.60 s。 肝功能及其他生化指标示，谷丙转氨酶（ALT）：32 U/L，谷草转氨酶（AST）：22 U/L，碱性磷酸酶（ALP）：69 U/L，谷氨酰胺转移酶（GGT）：118 U/L，总胆红素（TBIL）：49.8 μmol/L，直接胆红素（DBIL）：20.0 μmol/L，总蛋白（TP）：55.0 g/L，白蛋白（ALB）：29.9 g/L，胆碱酯酶（CHE）：2403 U/L，血氨：47.0 μmol/L，空腹血糖（GLU）：4.8 mmol/L，K+：4.08 mmol/L，Na+：133.7 mmol/L，Cl-：100.9 mmol/L，Ca2+：2.15 mmol/L，尿素氮（BUN）：6.0 mmol/L，肌酐（Cr）：114 μmol/L，尿酸（UR）：420 μmol/L，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）阴性，乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性，乙型肝炎e抗体（抗-HBe）阴性，乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性，HBV-DNA＜500 copies/ml，甲胎蛋白（AFP）：12.2 ng/L，癌胚抗原（CEA）：6.54 ng/L。

B超示肝硬化腹水，胆囊壁水肿，脾肿大，双肾及输尿管、膀胱、前列腺未见异常；胸片示未见明显异常。

入院诊断：肝炎肝硬化，乙型（失代偿期）并腹水，患者入院后第3天早上起出现发热、畏寒，体温为38℃左右，同时感头痛、项背酸痛、乏力，无咳嗽、胸痛、恶心、呕吐表现，患者自诉为前1 d晚上受凉所致，未引起重视，自行给予复方对乙酰氨基酚片0.3 g/次，口服，3次/d，当天发热渐退，汗出，头痛缓解后停药，至第4天患者又出现发热，体温为38.5℃，伴微出汗，头痛明显，项背酸痛、精神差、乏力，无恶心、呕吐症状，查体颈项稍抵抗，克氏征阳性，巴彬斯基征阴性。经进一步追问病史，患者诉入院前近1个月来有间歇性头痛症状。检查头颅MRI示：双侧脑窒旁、半卵圆中心、双侧额顶叶皮层下及右侧小脑见多发性斑片状、斑点状，长T1长T2异常信号，边界模糊，FLAIR序列为高信号，DWI序列为等信号，增强扫描部分病灶及脑膜广泛性强化，脑室系统、脑沟裂正常，中心结构居中，考虑感染性病变；腰椎穿刺术示：脑压大致正常，脑脊液淡黄、清亮透明，潘氏蛋白定性阳性，蛋白：0.8 g/L，WBC：75×106/L，葡萄糖：2.15 mmol/L，氯化物：112.7 mmol/L，墨汁染色找到新型隐球菌，结核抗体阴性，脑脊液涂片未找到抗酸杆菌，血培养未见生长细菌。

2 治疗方法

患者被确诊为肝炎肝硬化，乙型（失代偿期）合并新型隐球菌性脑膜炎。给予抗感染、保肝及继续抗病毒治疗，并进行对症处理。以头孢噻肟钠针4.0 g/次，加入静脉点滴，2次/d；门冬氨酸钾镁针4.0 g/次+维生素B6针0.2 g/次，加入静脉点滴，1次/d；还原性谷胱甘肽针1.8 g/次，加入静脉点滴，1次/d；奥美拉唑肠溶胶囊20 mg/次，口服，2次/d；安体舒通片80 mg，口服，1 次/d；呋塞米片 40 mg/次，口服，1 次/d，；继续口服阿德福韦酯片10 mg/次，联合拉米夫定片0.1 g/次，1次/d；并在前治疗基础上加用氟康唑注射液（大扶康）400 mg/次，静脉点滴，1次/d；胸腺肽注射液160 mg/次，静脉点滴，1次/d，以调节免疫功能，同时给予甘露醇降颅压，适时停用抗生素，间断输注血浆或白蛋白注射液等支持疗法、对症处理。

中医根据患者头痛、恶寒、发热、微出汗、颈项强直，伴乏力、目黄尿黄、大便略干结，舌暗红、苔白、脉弦。结合患者肝硬化表现，四诊合参，患者病机为鼓胀（水鼓）基础上内蕴湿热、痰瘀互结，又外感风寒，上扰脑络致经络失濡，营卫不和，正虚邪实。辨证为内蕴湿热、痰瘀互结兼伤寒太阳病症，正虚邪实。治则为清下消补四法，兼解肌祛风、生津舒经为主。组方以清下消补方与桂枝加葛根汤为主加减：大黄10 g、茵陈 15 g、栀子 10 g、皂刺 10 g、龟板（先煎）10 g、鳖甲（先煎）10 g、海藻 20 g、白花蛇舌草 20 g、丹参 15 g、郁金 10 g、法夏 12 g、白术 10 g、加用葛根 15 g、桂枝 10 g、白芍 10 g、荆芥10 g、防风10 g、羌活10 g、生姜 3片、大枣 5枚，水煎服，1剂/d。临床上随证变化加减运用，服药90余剂，经以上中西医结合治疗，患者病情稳定，头痛、恶寒、发热、颈项强直症状渐消失，腹胀、乏力、黄疸等症状亦有缓解。至2012 年 12 月 10 日复查血常规，WBC：8.56×109/L，RBC：3.93×1012/L，Hb：104 g/L，PLT：95×109/L，NEU：61.30%，LYM：25.20%，MON：12.30%；肝功能 ALT：10 U/L，AST：13 U/L，GGT：84 U/L，TBIL：18.7 μmol/L，DBIL：7.6 μmol/L，TP：62.0 g/L，ALB：32.6 g/L，CHE：4053 U/L，血氨：42.0 μmol/L，肾功能正常；腰椎穿刺术示脑压正常，脑脊液墨汁染色未找到隐球菌，生化检查大致正常。复查头颅MRI示病灶大部分吸收好转。出院后患者无明显不适症状，现门诊继续随访治疗中。

3 讨论

在肝炎肝硬化失代偿期，由于肝功能减退，免疫功能低下，容易发生多种并发症，合并感染的病原菌以细菌为主，真菌少见，新型隐球菌性脑膜炎的发生率更低，主要症状为间歇性头痛、发热，严重者意识障碍，少数患者可出现眼底的病变[1]。据报道，其发生原因可能为：①肝脏单核吞噬细胞系统库普弗细胞，吞噬解毒功能减退；②隐球菌通过门-体静脉交通入体循环，侵袭中枢神经系统；③HBV感染对肝细胞直接损害，导致细胞体液免疫功能降低；④应用大剂量广谱抗生素，造成机体菌群失调，容易并发真菌感染[3-6]。该病起病缓慢，初发症状不明显，早期误诊率达90%，死亡率和严重病残率分别为25%～60%和＞20%[7]。就本病例而言，患者有长期乙型肝炎肝硬化病史，肝炎肝硬化（失代偿期）诊断明确，而脑脊液中发现新型隐球菌是最可靠的诊断依据。早期头颅MRI检查对确定病变部位、病灶观察，早期诊断及鉴别诊断具有重要价值[8]，本例患者的MRI表现为疾病的诊断提供了较好的佐证。对于本病的治疗，一是早期诊断、早期治疗，可取得良好效果；二是合理的用药，如采用抗真菌药物。目前隐球菌性脑膜炎的首选治疗方案是二性霉素B联合氟尿嘧啶，但这两种药物都有一定的肝损害及造成外周血细胞破坏等不良反应，严重者可导致肝功能衰竭[9]。而本例患者本身存在肝损害，选用二性霉素B不宜，因此选用氟康唑注射液（大扶康）联合中医药治疗，不失为一项较好的选择。氟康唑为三唑抗真菌药，组织穿透性好，低毒，在脑中分布比较好，是治疗隐球菌性脑膜炎安全有效的药物之一[10]；中医治疗方面，由于本例患者有乙型肝炎肝硬化之基础，杨宏志等[11]结合古代医学论述及现代肝病认识，认为乙型肝炎肝硬化的基本病机为“湿热疫毒、瘀热、痰结、虚”，创立了清下消补法组方，符合乙型肝炎肝硬化基本病机和病证特点，具有良好的退黄效果；本研究认为本例“隐球菌性脑膜炎”初期属头痛病的范畴，与伤寒太阳病证相似，认为患者正虚邪实兼感受风寒外束，上扰脑络，营卫不和，经络失濡；由于外感邪毒，加之正气不足，不能抵御外邪而发病。因此，以清下消补四法合解肌祛风、生津舒经为治法组方，具有较好的疗效。方中大黄具有通腑降浊以通清窍、活血化瘀、清导湿热的作用，现代药理研究证明大黄具有保肝利胆、抗脂质过氧化、抗肝纤维化作用，同时具有抗菌消炎、降胆红素、消除血氨、消除肠道内毒素、减轻肝脏负担的功能；皂角刺与鳖甲、龟板配伍，具有软坚散结、滋肾阴而充脑髓作用；海藻具有软坚散结、化痰利水作用；茵陈、栀子、白花蛇舌草清除湿热；丹参、郁金活血化瘀、利胆退黄；法夏、白术具有化湿祛痰、防苦寒伤脾胃、固护胃本的作用；根据伤寒论第14条所述：“太阳病，项背强几几，反汗出恶风者，桂枝加葛根汤主之”。由于患者正虚邪实兼外感伤寒太阳病证，因此，采用中西医综合治疗，诸药共奏，扶正祛邪，既有良好的退黄效果，又有调和营卫、解肌、濡养经络之效，而使患者免疫平衡，病情稳定。值得注意的是，在临床辨证施治中，应以清下消补方合桂枝加葛根汤灵活变通，而不以一方或一法囊括全部临床情况，这也符合中医辨证论治的精髓。

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