外源性磷酸肌酸对心肌保护作用的国内文献分析

杨慧君 王平

外源性磷酸肌酸对心肌保护作用的国内文献分析

杨慧君 王平

1 动物实验所取得的研究结果

1.1CP能提高受损伤心肌组织内ATP、ADP和AMP含量，保护心肌微结构，制作动物心肌损伤模型来进行酶学和组织学变化的研究比较常见。为了证实CP对心肌的保护作用，李玮将30只大鼠随机分为3组，其中2组采取盲肠结扎穿孔术制作脓毒症心肌损伤模型，另外1组为对照组。在制模前对其中1组给予了CP，制模后取心肌组织检测葡萄糖6-磷酸酶的活性及透射电镜观察。实验结果显示，2组脓毒症模型的葡萄糖6-磷酸酶活性、心肌ATP、ADP和AMP含量较对照组明显降低，而经CP处理后的模型则明显高于未处理组。心肌细胞透射电镜检查，CP组线粒体肿胀较轻，膜尚完整，嵴略稀疏，部分线粒体破坏，排列仍规则，肌丝结构排列尚规则。实验提示CP参与损伤心肌的能量供应，能减轻心肌细胞微结构的损伤。

1.2CP能减少氧自由基对心肌的损伤，通过调节Bcl-2及Fas基因的表达减少心肌细胞凋亡。

细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡，是多基因严格控制的过程，这些基因包括Bcl-2家族、Caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等。氧自由基可以通过损伤DNA、影响信号传导、参与基因表达调控等途径介导细胞凋亡。

赵文英[2]在动物实验中研究了磷酸肌酸对氧自由基及心肌细胞的凋亡的影响，利用阿霉素制作小鼠心肌损伤模型，检测心肌组织中丙二醛(MDA) 、ATP 酶的变化以及心肌组织Bcl-2、Fas基因的表达。结果显示阿霉素组比磷酸肌酸钠组MDA 含量升高，ATP 酶活性下降；阿霉素组心肌细胞Bcl-2基因表达减少，Fas基因表达增加，细胞凋亡指数较正常对照组及磷酸肌酸钠组升高。在赵英文另一组实验中对阿霉素制作大鼠心肌损伤模型的血清心肌酶TnI、N端前脑钠肽(NT-proB-NP)及心肌组织中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、ATP酶及乳酸脱氢酶(LDH)的变化，心肌组织HE染色病理变化进行了研究。结果显示给予磷酸肌酸钠干预后可减少氧自由基对阿霉素所致的心肌损伤，表现为LDH、MDA明显降低，SOD和ATP酶活力明显升高，血清NT-proBNP及TnI水平降低，而心肌组织水肿、变性减轻。心肌缺血再灌注损伤时，心肌细胞的能量代谢发生障碍，细胞内CP耗竭、ATP生成减少， Na+-K+-ATP酶泵失灵，氧自由基生成增多，过氧化造成细胞膜和线粒体膜结构破坏，引起细胞凋亡造成心肌损伤。另一些学者对大鼠缺血再灌注性心肌损伤也做了类似的研究，发现在使用磷酸肌酸钠后，大鼠血清 LDH、CK 值降低，心肌组织 MDA 值减小，SOD 值升高。光镜及电镜下心肌细胞变性坏死程度及心肌细胞超微结构形态改变显著减轻，细胞凋亡指数降低，证实了磷酸肌酸的生物学效应[3-4]。

2 临床应用所取得的结果

2.1CP对成人原发性心肌损伤的保护作用 急性冠脉综合征是成人常见的原发性心脏急症，急性心肌梗死直接导致心肌损伤、坏死，心肌收缩和舒张功能受损，严重时发生心力衰竭、心源性休克。黄晓渝等将32例未行溶栓治疗及介入治疗的急性心肌梗死伴心力衰竭患者纳入临床试验，治疗组16例给予CP治疗10 d，其临床结果显示治疗组总有效率明显高于对照组，左室射血分数优于对照组。李作成[5]对48例发病24 h内的急性心肌梗死合并心力衰竭的患者进行了对比研究，治疗组28例给予CP 1 g/d连续使用14 d，与对照组观察治疗前后心衰症状及体征的变化，心功能级别改变和超声心动图的观察，其结果显示治疗组疗效优于对照组，能显著改善患者的临床症状和心功能，降低左室收缩末期直径及左室舒张末期直径，显著增加左室射血分数。

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI) 是针对急性冠脉综合征的治疗手段之一，PCI术后心肌损伤具有较高的发生率。王静将206例劳力型心绞痛患者作为研究对象，其中实验组103 例在常规治疗方案的基础上给予CP治疗，与对照组患者相比 PCI 术前 CK-MB 与 TnI 水平两组间没有显著差异，PCI 术后 CK-MB 与 TnI 水平较术前均显著升高；实验组经过外源性补充磷酸肌酸后，CK-MB 与 TnI 水平均较对照组显著降低(P< 0.05),显示CP对 PCI 术引起的心肌损伤有保护性作用。

2.2CP应用于成人继发性心肌损伤的临床效果 CP应用于继发性心肌损伤患者也得到了肯定的效果。电击伤对血管神经损伤严重，心肌损害发病率很高，一项研究发现CP能使电击伤后的异常心电图和血清CK-MB明显好转，13例经CP治疗的患者疗效优于对照组[6]。严重烧伤的患者，由于吸入性损伤引起的缺氧、烧伤组织的分解产物、细菌毒素、一氧化碳及磷中毒等可引起心脏结构和功能的改变，导致心肌广泛变性和炎性改变，心肌损伤是其常见的病理过程。许福生等认为重度烧伤患者术中应用CP对心肌酶的改善是十分有利的。其观察了40例严重烧伤患者的磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB) 、乳酸脱氢酶(LDH)变化，其中20例给予CP后12 h、24 h,CK-MB 和 LDH 的水平升高幅度明显低于对照组。

2.3CP对婴幼儿心肌损伤的疗效评价 婴幼儿的心肌损伤大多继发于缺氧、感染、中毒等方面的因素，临床多表现为心脏功能的损害、心肌损伤生化标志物升高、EKG方面的改变。新生儿窒息时缺氧打击造成全身多器官的功能障碍，心肌损害极为常见，将CP应用于减轻心肌损伤在临床上有相应的实践。

郑素梅[7]对30例新生儿窒息造成的心肌损伤的患者给予CP治疗7～10 d，观察EKG、CK、CK-MB、LDH的变化。与对照组28例比较，CP治疗组患儿疗效明显高于对照组：EKG恢复正常率、CK、CK-MB、LDH恢复正常率明显高于对照组，住院时间也较对照组缩短。另有两项相同的研究也显示出类似的结果表明对围产期重度窒息新生儿，在对症支持的基础上尽早使用CP可取得更好的疗效[8]。其他因素如：手足口病、心脏手术围手术期、新生儿黄疸、肺炎等造成的心肌损伤也较为多见，一些学者将血清CK-MB 、cTnI、心电图恢复时间、心功能改善的临床表现作为判定疗效的标准，在应用CP治疗后与对照组比较的结果显示，应用CP治疗组能明显的改善以上指标[9，10]。这些报告所得出的结果提示CP在婴幼儿患者心肌损伤中的应用是有效和安全的。

3 小结与展望

CP能维持心肌细胞的高能磷酸水平，是细胞内ATP的储存和转运形式，心肌损伤时缺氧导致有氧代谢障碍，使细胞内ATP耗竭，CP及时转化成ATP可以维持细胞能量代谢。另外心肌损伤时细胞微结构也发生损伤，CP对心肌细胞线粒体具有保护作用，能维持线粒体结构完整及正常氧化磷酸化功能从而抑制心肌细胞凋亡。所以保持高能磷酸化合物的水平成为治疗各种心肌损伤的基本条件，同时也是心肌保护的物质基础。本文对近期国内应用CP达到心肌保护效果的一些文献报告做了分析总结，CP的心肌保护作用在动物实验和临床观察中都取得了良好的效果，CP的应用无论是对原发性或继发性心肌损伤总体上是有效的，且适合于任何年龄的患者，文献中尚未发现由CP引发不良反应的报道，提示其安全性较高。因国内临床文献较少，所以本文总结也存在一定的局限性，但随着近几年来对CP研究的不断深入，其临床效果和安全性被越来越多的认识，相信会更加广泛的应用于临床其他领域。

[1] 董培青，孙衍庆，杨璟,等.心脏直视手术外源性磷酸肌酸的心肌保护效果.中华胸心血管外科杂志，1997，13(4)：212-214.

[2] 赵文英，陈冬云，齐全.磷酸肌酸钠对阿霉素所致心肌损伤的影响.中国病理生理杂志，2011，27(5):939-943.

[3] 强张献，纪勇，陈国强.外源性磷酸肌酸预处理对大鼠心肌缺血-再灌注损伤的保护作用，江苏医药,2011，37(14)：1629-1631.

[4] 常建华，景桂霞，党旭云,等.磷酸肌酸预处理对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其机制，西安交通大学学报,2011，32(2)：151-154.

[5] 李作成.注射用磷酸肌酸钠治疗急性心肌梗死后心力衰竭的疗效，中国老年学杂志,2010，30：2371-2372.

[6] 李晓东，杨建民，王配合,等.磷酸肌酸钠治疗电击伤致心肌损害 26 例，中国老年学杂志,2011，31：3618-3619.

[7] 郑素梅.磷酸肌酸钠早期干预新生儿重度窒息致心肌损害临床观察，中国误诊学杂志,2010:10(18)4319.

[8] 李丽.磷酸肌酸钠治疗新生儿重度窒息后心肌损伤的临床观察，中国社区医师,2011,13(20)：117.

[9] 李红卫，孙继红，法宪恩,等.外源性磷酸肌酸对儿童围术期的心肌保护作用，山东医药,2011，51(8)：90-91.

[10] 安国营，张洪宇，李平萍,等.磷酸肌酸钠在婴幼儿心内直视手术中的心肌保护作用，心肺血管病杂志,2011，30 (5)：406-410.

300450 天津市滨海新区疾病预防控制中心(杨慧君);天津市滨海新区汉沽医院(王平)

磷酸肌酸在心肌和骨骼肌的能量代谢中发挥着重要作用，在氧化代谢减慢时为能量供给不足的心肌细胞提供ATP再合成的底物，在临床上多将外源性磷酸肌酸(CP)用于心肌损伤的辅助治疗。CP应用于临床国内首次报告于1997年，董培青等[1]将外源性磷酸肌酸应用于心脏直视手术获得成功，分析了CP通过直接提供能量起到对心肌的保护作用，之后国内许多学者在动物实验和临床实践中进行了研究。本文总结了国内近几年关于CP的应用研究，从不同角度进行了分析。