湖南某三甲医院人工关节置换术后深静脉血栓预防的前瞻性研究

杨 硕 李康华

中南大学湘雅医院骨科，湖南长沙 410008

下肢深静脉血栓（DVT）是人工关节置换术后的常见并发症，在不进行预防的情况下，下肢腘静脉远端和近端DVT 发生的概率分别达到40%～70%和10%～20%，其中有1%～5%的病例会发生致命性的肺栓塞事件[1]。DVT 发生后，约33%的患者出现症状，有20%左右远端无症状血栓可以向近端延伸至腘静脉，增加肺栓塞 风险。近5年来，因为 《中国骨科大手术深静脉血栓形成预防专家建议》和《中国骨科大手术静脉血栓栓症预防指南》的形成和推广，全国大部分三甲医院骨科实施了DVT 的预防措施，但预防后DVT 的发生率仍在5%左右，肺栓塞的发生率变化不大[2]。各个医院在预防过程中对适应证、预防方法、开始和持续时间、出血事件等相关问题的选择与处理能否与指南完全符合，有待进一步调查与评估。现对湖南省某大型三甲医院骨科人工关节置换术后DVT 预防的情况进行前瞻性研究和评估。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年6月～2012年10月中南大学湘雅医院接受人工关节置换患者100例，其中男45例，女55例，平均年龄 59岁，平均体重指数（BMI）22.8 kg/m2，初次单侧全髋关节置换者71例，髋关节置换翻修者5例，单侧全膝关节置换者24例。排除标准为：年龄＜18岁；入院时由于其他疾病使用抗凝药物或已确诊为DVT；患者拒绝签署知情同意书。

1.2 方法

由研究者分3次进行访视。第1次为手术前，进行人口学和病史资料、体格检查及实验室检查结果的记录；第2次为出院当天，记录DVT 预防措施、双下肢深静脉彩超检查结果；第3次为术后28 d，进行死亡、大出血事件的电话随访记录。此次研究为非干预观察性研究，登记收集入选病例信息在每次访视之后进行。

1.2.1 预防性抗凝治疗的措施分为基本预防措施、物理预防措施和药物预防措施。①基本预防措施：手术操作轻柔，规范使用止血带；术后抬高患肢，防止深静脉回流障碍；常规进行DVT 知识宣教；建议患者改善生活方式，如戒烟、戒酒、控制血糖及血脂等。②物理预防措施：足底静脉泵、间歇充气加压装置 （intermittent pneumatic compression devices，IPCD）及梯度压力弹力袜等。③药物预防措施：选用的预防药物为利伐沙班（生产厂家：德国拜耳医药，生产批号：BXG03L1），ACCP-8 指南推荐使用方法为： 利伐沙班10 mg，口服，术后 6～10 h（硬膜外腔导管拔除后 6～10 h）开始使用，预防时间最短10 d，可延长至11～35 d。

1.2.2 DVT 危险因素 任何引起静脉损伤、静脉血流停滞及血液高凝状态的原因都是DVT 的危险因素，其中骨科人工关节置换手术是DVT 的极高危因素之一。

2 结果

2.1 术前实验室检查结果与合并症分析

术前有4例患者白蛋白含量低于正常值（40～55 g/L）；2例患者血小板计数分别为88×109/L 和92×109/L；活化部分凝血活酶时间（APTT）与国际标准化比值（INR）未见异常，其平均值分别为37.7 s 和0.89；其余生化检查未见明显异常。39例患者合并包括高血压、2型糖尿病、冠状动脉性心脏病、慢性阻塞性肺疾病、脑血管病、下肢静脉曲张、类风湿性关节炎、慢性肾功能衰竭、慢性肾功能不全、精神分裂症在内的1～3种合并症；10例患者既往有恶性肿瘤病史。

2.2 手术资料分析10

入选患者住院时间 ～24 d，平均15 d。手术实施全身麻醉者88例，腰硬联合麻醉者12例，术后均未留置硬膜外导管镇痛。行膝关节置换的患者常规使用了止血带。手术时间 70～185 min，平均 121 min；术中出血量 20～1500 mL，平均543 mL；术中有69例患者接受了输血（自体血回输或浓缩红细胞输入），输血量 250～1450 mL，平均455 mL；术后有12例患者接受了输血，输血量200～400 mL，平均367mL；术后引流量50～440 mL，平均199 mL；术后下地时间 3～14 d，平均 5.2 d。

2.3 DVT 预防措施分析

所有入选患者均接受了预防性抗凝治疗措施，包括ACCP-8 指南推荐的基本预防措施，物理预防措施和药物预防措施。

2.3.1 基本预防措施 与指南推荐符合。

2.3.2 物理预防措施 选用的为ACCP-8 指南推荐的IPCD。除2例患者术前检查合并下肢多发动脉粥样斑块形成未使用外，其余98例患者均于术后第1天行双侧下肢IPCD 预防，2次/d，20 min/次，持续到出院前1 d。术后物理预防时间7～21 d，平均9.7d，物理措施预防率达98%。所有接受IPCD 预防的患者均未出现局部软组织坏死和出血等相关并发症，通过医护人员的耐心解释和沟通，未出现患者不合作而拒绝接受物理预防的病例，体现了良好的依从性。

2.3.3 药物预防措施 所有患者选用的均为指南推荐的利伐沙班10 mg 口服，1次/d。首次服药时间为术后6～16 h，平均为术后9.4 h；其中有35例首次服药时间过晚，超过术后10 h，最晚达术后16 h；药物预防持续时间5～35 d，平均19.5 d；预防时间过短的有3例，均为5 d。药物预防期间，有4例患者出现恶心呕吐，下肢瘀斑等不适或出血事件遵医嘱停药3 d，重新评估风险后继续服用完成预防周期。

2.4 术后WeLls 评分[4]和下肢深静脉彩超结果分析

所有入选患者于术后7～10 d 使用Wells 评分标准进行症状与体征评分，其中有4例患者得分＞2分（分别为3、4分），提示DVT 发生的可能性大。主要得分指标为卧床时间＞3 d，患肢肿胀，沿下肢深静脉行径有压痛等。下肢深静脉彩超结果显示有2例患者发生DVT，预防后DVT 发生率为2%。4例Wells 评分＞2分的患者下肢深静脉彩超检查无阳性发现。

3 讨论

总体而言，该医院骨科人工关节置换术后DVT 的预防措施与ACCP-8 指南符合率高，但首次服药时间应更加及时与准确。现就药物使用和彩超结果做如下讨论：

3.1 药物的特点

利伐沙班在欧美国家经过第三阶段的大规模临床试验证实，在人工关节置换术后预防DVT 的发生疗效确切。利伐沙班生物利用度高，使用方便，口服1次/d，不需要常规监测服药后的凝血功能，无交叉耐药性，不良反应小，易被患者接受，成本效益比也较低[5]。利伐沙班直接抑制抗凝血因子Ⅹa，选择性很高，对Ⅹa 因子的选择性达到其他丝氨酸蛋白酶的10 000倍以上[6]。多数研究结果显示，利伐沙班疗效优于低分子肝素，但其出血事件和出血相关并发症发生率方面两者并无明显差异[7]。

3.2 药物预防开始与持续时间

骨科人工关节置换术围手术期DVT 形成的高峰期是术后24 h 内，ACCP-8 指南推荐利伐沙班首次服药时间为术后6～10 h。此次研究入选的100例患者中，有35例首次服药时间超过术后10 h，平均为术后12.3 h，有4例患者首次用药时间达术后16 h。分析原因可能为此医院骨科病房并未常规储备抗凝药物利伐沙班，药物需要由护工凭患者医嘱从医院药房统一领取，由于工作量大，医嘱下达时间不集中，医嘱的下达到药物领回病房发放有较长的时间延迟。建议科室与病房完善相关制度，提高取药与发放效率，保证每位患者在指南推荐的预防时间窗内接受药物预防。

在药物预防持续时间方面，3例患者因为药物价格较贵而拒绝按疗程服用，预防时间为5 d，且未采用指南推荐的其他药物替代预防，基本预防措施与物理预防措施常规进行。14例患者适当延长了药物预防时间，达到指南推荐的最长预防时间35 d，其中人工髋关节置换12例，人工膝关节置换2例，与其他患者相比，他们有更长的术前卧床时间，更多的伴随疾病和危险因素。研究证实，人工关节置换术后凝血过程持续激活可达4周，术后DVT 形成的危险性可持续3个月。与人工膝关节置换相比，人工髋关节置换术后DVT 发生的中位时间较长，达17 d，且腘静脉近端的血栓发生率高，发生致命性肺栓塞的可能性也更大，因此，专家建议对于行人工髋关节置换术的患者应适当延长DVT 预防时间[8]。当然，对于高危患者术后预防时间长短的选择缺乏客观的评价标准，医生主要根据患者病情和相关辅助检查结果进行主观判断，对于患者预防时间个体化的问题，需要进一步的研究和决议。

3.3 服用药物的副反应和出血事件的处理

术后DVT 预防期间有2例患者出现恶心呕吐等不适停药3 d，2例患者出现下肢瘀斑停药3d，分别是1例人工髋关节置换患者患侧髋部和大腿上部，大小10 cm×20 cm瘀斑，1例人工膝关节置换患者患侧膝关节外侧，大小10 cm×10 cm 瘀斑。瘀斑出现时间分别为术后2、3 d，同时伴有伤口少量渗血，停药期间IPCD 预防照常进行。4例患者除了对症支持治疗外均未做特殊处理，未进行血常规和凝血功能的复测。停药3 d 后再次评估出血风险，恢复利伐沙班使用，完成预防疗程。文献报道，利伐沙班连续或间断使用何者更好，使用过程中中断对预防效果有何影响等问题有待进一步研究。但是，目前多数意见认为药物预防过程中只能使用一种药物，不能换用，如遇出血事件等需要中断服用，等待出血事件稳定后再次评估出血风险，恢复药物使用，完成预防疗程[9]。

3.4 术后下肢深静脉彩超结果与DVT 危险因素分析

对于行人工关节置换术后无症状的患者，不建议出院前予以下肢深静脉彩超筛查。彩色多普勒超声诊断DVT的敏感性可达95%，对膝上段DVT 的诊断率几乎达100%[10]。因此，彩色多普勒超声检查是DVT 的一种简洁实用的检查技术，被誉为无创伤性血管造影。

本次入组的100例患者均接受了DVT 的预防，术后常规进行了彩超筛查，有2例患者发现DVT 形成，发生率为2%，与文献报道的预防后DVT 1%～10%的发生率符合[11]。此2例患者Wells 评分均为2分，彩超检查时间分别为术后7、8 d，血栓发生部位均为患侧胫后静脉，大小分别为3 mm×4 mm 和2 mm×3 mm，患者并未出现任何相关症状与体征。病例分析如下：患者女性，73岁，左侧股骨颈骨折，伴随高血压病10年，2型糖尿病6年。术前卧床21 d，行左侧下肢皮肤牵引治疗，术后DVT 预防符合指南推荐。另一患者男性，66岁，右侧股骨颈骨折，伴随冠心病，高血压，既往有脑瘁中病史，有40年吸烟酗酒史。术前卧床14 d，行右侧下肢皮肤牵引，DVT 药物预防首次给药时间为术后13 h，其余措施符合指南推荐。以上DVT 阳性病例特点主要包括：髋部骨折；卧床时间长；存在代谢性内科疾病等。髋部骨折造成的创伤是发生DVT 最常见的因素之一，它可以损伤或压迫静脉，造成静脉内膜破损，形成创伤后的炎症反应，加速炎性因子释放，引起机体一系列变化使血液处于高凝状态，诱发血栓形成[12]。卧床时间是发生DVT 的常见因素，髋部骨折患者术前不能离床活动，疼痛使患肢活动减少，静脉回流失去了肌肉泵的作用，导致全身和局部血流缓滞。同时，股骨颈骨折患者行牵引治疗对静脉血管造成压迫，使血液回流受阻，导致DVT 的形成。有研究证实，代谢性内科疾病促进了DVT 的发生，其原因可能是此类疾病对凝血-抗凝系统的干扰[13]。在进行规范的预防后，人工关节置换围手术期仍应保持对DVT 的警惕，对于识别DVT 的高危患者十分关键，许多住院患者至少有1个高危因素，有大约40%的患者有3个或者更多[14]。同时，下肢肿胀与腓肠肌压痛等具有特殊意义的体征必须引起重视，避免漏诊DVT，尤其是无症状DVT。当然，人工关节置换术后DVT 形成的危险因素很多也很复杂，需要专门的研究纳入更多样本进行分析与探讨。

[1]Geerts WH，Bergqvist D，Pineo GF，et al.Prevention of venous thromboembolism：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines （8th Edition） [J].Chest，2008，133 （6 Supp l）：381S-453S.

[2]中华医学会骨科学分会.中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南[J].中华骨科杂志，2009，29（6）：602-604.

[3]Eriksson BI，Borris LC，Dahl OE，et al.Dose-escalation study of rivaroxaban （BAY 59-7939）-an oral，direct Factor Ⅹa inhibitor-for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement[J].Thromb Res，2007，120（5）：685-693.

[4]Wells PS，Anderson DR，Rodger M，et al.Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism：increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer[J].Thromb Haemost，2000，83（3）：416-420.

[5] Agnelli G，Gallus A，Goldhaber SZ，et al.Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factorⅩa inhibitor rivaroxaban （BAY 59-7939）：the ODIⅩa-DVT （oral direct Factor Ⅹa inhibitor BAY 59-7939 in Patients with Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis）study[J].Circulation，2007，116（2）：180-187.

[6]Mueck W，Eriksson BI，Bauer KA，et al.Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban-an oral，direct factorⅩa inhibitor-in patients undergoing major orthopaedic surgery[J].Clin Pharmacokinet，2008，47（3）：203-216.

[7]Eriksson BI，Borris LC，Friedman RJ，et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358（26）：2765-2775.

[8]Agnelli G，Prandoni P，Becattini C，et al.Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism [J].Ann Intern Med，2003，139（1）：19-25.

[9]Fisher WD，Eriksson BI，Bauer KA，et al.Rivaroxaban for thromboprophylaxis after orthopaedic surgery：pooled analysis of two studies[J].Thromb Haemost，2007，97（6）：931-917.

[10]徐利群.彩色多普勒超声诊断小腿静脉血栓形成的研究[J].医药论坛杂志，2004，25（21）：22-23.

[11]Struijk MC，Ettema HB，Verheyen CC，et al.Comparing consensus guidelines on thromboprophylaxis in orthopedic surgery [J].J Thromb Haemost，2010，8（4）：678-683.

[12]Eriksson BI，Lassen MR，the PENTasaccharide in Hip-FRActure Surgery Plus Investigators.Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery：a multicenter，randomized，placebo-controlled，double-blind study[J].Arch Intern Med，2003，163（11）：1337-1342.

[13]孙葵葵，王辰，古力夏提，等.深静脉血栓形成的危险因素及临床分析[J].中华结核和呼吸杂志，2004，27（11）：727-730.

[14]Venturi ML，Davison SP，Caprini JA.Prevention of venous thromboembolism in the plastic surgery patient：current guidelines and recommendations[J].Aesthet Surg J，2009，29（5）：421-428.