一种新型苯佐卡因衍生物的合成

刘玉婷, 张韩利, 尹大伟

(1.陕西科技大学 教育部轻化工助剂化学与技术重点实验室， 陕西 西安 710021; 2. 陕西科技大学 化学与化工学院， 陕西 西安 710021)

0 引言

苯佐卡因，化学名为对氨基苯甲酸乙酯或4-氨基苯甲酸乙酯，是一种非水溶性的局部麻醉剂，有止痛、止痒作用，主要用于创面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，因此是重要的医药中间体[1,2]，可作为奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等前体原料，具有稳定性好、起效快、维持时间长和副作用小等优点[3,4].苯佐卡因作为麻醉剂具有显著的特点，即它是一种脂溶性较强的药物，易与粘膜或皮肤脂层结合，不易透过而进入人体内产生毒性[5]，因此得到广泛使用和研究.此外，苯佐卡因在渔业生产中也有一定的应用[6].

文献报道较多的是将硝基、羧基引入到二苯胺结构中[7]，将醛基活性基团引入的研究尚未见报道；合成二苯胺化合物的途径也可采取钯催化下芳胺和芳卤，它能使反应在比较温和的条件下进行，但是，由于有机钯催化剂昂贵、所需特殊配位体难以制备等因素，因此反应的高成本特点使之并不适合产物的规模化或生产性制备[8,9].本文以苯佐卡因与对氟苯甲醛进行缩合从而合成苯佐卡因衍生物4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺，因卤苯上有醛基吸电子基团存在，使得缩合反应较容易，反应中常加缚酸剂碳酸钾、乙酸钠等，本实验采用三乙胺做缚酸剂，在缩合过程中，反应体系采用极性溶剂二甲基甲酰胺(DMF)做溶剂，从而加快反应速度，改善反应进程，缩短反应时间[10,11]，从而制备了苯佐卡因衍生物重要的中间体，对其组成、结构进行了表征, 并对其合成的最佳条件进行了研究，为进一步研究苯佐卡因衍生物查尔酮的合成奠定了基础，其合成路线如下所示.

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

上海精密科学仪器有限公司X-4显微熔点仪(温度计未经校正)；德国Bruker公司VECTOR-22傅立叶红外光谱仪( KBr压片)；德国BRUKER公司ADVANCE III400M Hz核磁共振仪(以CDCl3为溶剂，以TMS为内标)测定；元素分析采用德国Elemeraor公司Vario EL III型元素分析仪.所有试剂均为市售分析纯或化学纯.

对硝基苯甲酸按文献[12]的方法制备，产率80%，m.p.242～244 ℃(文献值为242 ℃)；对硝基苯甲酸乙酯的合成按文献[13]的方法制备，产率96.5%，m.p.56～57℃(文献值为55～56 ℃)；苯佐卡因的合成按文献[14]的方法制备，产率84%，m.p.89～90 ℃(文献值为90～91 ℃).

1.2 4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺的合成

于装有回流冷凝管和搅拌装置的干燥三口烧瓶中(100 mL)，依次加入1.48 g (0.012 mol)对氟苯甲醛、1.65 g(0.01 mol) 苯佐卡因、1.21 g (0.012 mol)三乙胺、催化剂CuBr0.004 mol和20 mLDMF，加热回流，以TLC监测反应进度，反应完全后停止加热，冷却后减压蒸馏，所得粗品进行柱层析分离纯化(洗脱剂ν乙酸乙酯∶ν石油醚=1∶3)，得淡黄色固体粉末0.82 g，产率30.48%，m.p. 135～138 ℃.IR(cm-1,KBr压片):3 319,3 126,3 066,2 927,2 860,2 729,1 693,1 596,1 536,1 285,1 116,861,694;1HNMR(400 MHz,CDCl3,δ:ppm):1.39～1.64(t,3H,-CH3),4.23～4.36(m,2H,-CH2-),6.66(s,1H,-NH-),7.12～8.46(m,8H,-C6H4),9.66(s,1H,-CHO).元素分析:C16H15NO3计算值(实测值):C:71.36(71.31),H:5.61(5.56),N:5.20(5.16).

1.3 目标产物表征

用熔点仪测定目标产物的熔点，用傅里叶变换红外光谱仪、核磁共振仪及元素分析仪表征目标产物.

2 结果与讨论

2.1 探索反应条件对缩合反应的影响

2.1.1 催化剂用量对产率的影响

实验条件：以DMF为溶剂，反应温度控制在154 ℃， 反应时间为12 h，原料的摩尔比为苯佐卡因∶对氟苯甲醛=1∶1.2.改变催化剂CuBr的加入量，考察催化剂对合成苯佐卡因衍生物4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺产率的影响，实验结果如图1所示.

由图1可知，催化剂用量少时，催化剂浓度低，反应活性低，反应速率慢，产率低；随催化剂用量的增加,反应产率呈现上升的趋势，当CuBr用量为0.004 mol时,产率恒定在30%以上；当继续增加催化剂的用量时,目标产物的收率虽然有所增加,但增加的量较小,从生产成本等因素来考虑,选择催化剂用量为0.004 mol为宜.

2.1.2 反应物摩尔比对产率的影响

实验条件：以DMF为溶剂，反应温度控制在154 ℃，反应时间为12 h，催化剂CuBr的量为0.004 mol.改变原料对氟苯甲醛∶苯佐卡因的摩尔比，考察原料摩尔比对合成苯佐卡因衍生物4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺产率的影响，实验结果如图2所示.

图2 n(对氟苯甲醛)∶n(苯佐卡因)对反应产率的影响

由图2可知，在其他反应参数不变的条件下，随n(对氟苯甲醛)∶n(苯佐卡因)的增加，反应产率先呈上升趋势；当n(对氟苯甲醛)∶n(苯佐卡因)=1.2时产率达到最大值；继续增大对氟苯甲醛与苯佐卡因的摩尔比时产率反而呈下降趋势，因此选取n(对氟苯甲醛)∶n(苯佐卡因)=1∶1.2为合适的反应物配比.

2.1.3 反应温度对产率的影响

实验条件：以DMF为溶剂，反应温度控制在154 ℃， 反应时间为12 h，催化剂CuBr的量为0.004 mol，原料的摩尔比为苯佐卡因∶对氟苯甲醛=1∶1.2.改变反应温度，考察不同反应温度对合成苯佐卡因衍生物4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺产率的影响，实验结果如图3所示.

由图3可知，在其他反应参数不变的条件下，较低温度下不能使反应进行；反应温度升高有利于产物的生成，当反应温度为回流温度154 ℃时，目标产物的产率最高，是该反应的最佳反应温度，说明温度是该反应非常关键的影响因素.该反应是在高温条件下进行的，高温有利于反应进行，但不是温度越高越好，因为温度过高可能会导致副反应趋势增大 ，使目标产物产率降低，因此，该反应以回流温度154 ℃为宜.

图3 反应温度对反应产率的影响

2.1.4 反应时间对产率的影响

实验条件：以DMF为溶剂，反应温度控制在154 ℃，催化剂CuBr的量为0.004 mol，原料的摩尔比为苯佐卡因∶对氟苯甲醛=1∶1.2.改变反应时间，考察不同反应时间对合成苯佐卡因衍生物4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺产率的影响， 为了掌控反应进程，用薄层色谱(TLC)对反应进行监测，反应11 h时，TLC监测发现，有淡淡的黄色新点出现，表明已经发生了反应，等反应至14 h时，TLC监测有杂质点出现反应完毕，实验结果如图4所示.

由图4可以看出，反应时间太短反应进行的不完全，产物的产率较低；延长反应时间有利于反应进行的完全，产物的产率增加；但12 h以后随着反应时间的延长，产率并没有再增加，原因可能是反应已达平衡，紧靠延长时间不会使平衡向正方向移动,相反出现了新的杂质点从而导致产率降低，故12 h为最佳反应时间.

图4 反应时间对反应产率的影响

2.1.5 优化实验

为了验证上述合成目标产物的条件为最佳反应条件，本实验做了五组平行实验，以产品的产率来检验反应的最佳条件.相关试剂和用量都不发生变化，即苯佐卡因与对氟苯甲醛的摩尔比为1∶1.2(以0.01 mol 对氨基苯甲酸乙酯对应加1.21 g三乙胺、催化剂0.004 mol和20 mL DMF的标准来计量),154 ℃回流温度下反应12 h，反应结果见图5.

图5 优化实验

通过上述五次重复实验，得到的结果都恒定于30%左右，说明上述反应条件是合成目标产物的最佳反应条件，平均产率30.49%.

2.2 目标产物的合成与结构归属

目标化合物4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺经熔点仪测定，得其熔点为135～138 ℃，且熔程较短，可推测所得产品纯度较高.

苯佐卡因衍生物4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺的IR谱图见图6.由IR数据可知，该谱图中3 319 cm-1是仲胺N-H伸缩振动吸收峰，与苯佐卡因相比，在3 424 cm-1，3 346 cm-1为-NH2的对称伸缩振动吸收峰消失了；3 126 cm-1、3 060 cm-1苯环C-H伸缩振动；2 927 cm-1、2 860 cm-1为 -CH2-的C-H伸缩振动吸收峰；2 729 cm-1为醛基C-H伸缩振动吸收；1 693 cm-1是C=O的伸缩振动吸收峰； 1 596 cm-1、1 536 cm-1、1 409 cm-1为苯环的骨架振动吸收峰；1 285 cm-1为酯C-O-C弯曲振动吸收峰；1 116 cm-1为分子中C-N的弯曲振动吸收峰；861 cm-1、694 cm-1为苯环取代特征吸收峰.

图6 苯佐卡因衍生物4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺红外光谱图

图7 苯佐卡因衍生物4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺1H NMR图

苯佐卡因衍生物4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺的1H NMR图见图7.通过1H NMR数据表明，在6.66 ppm处出现了一个质子化位移，为目标产物分子中的-NH- ,以及在9.66 ppm处出现了-CHO质子位移，其中7.24 ppm为溶剂峰,1.39～1.64ppm为-CH3质子化位移,4.23～4.36 ppm为-CH2-质子化位移,7.12～8.46 ppm为-C6H4质子化位移,说明反应生成了目标产物.

3 结束语

本文以对硝基甲苯为原料合成苯佐卡因, 再由苯佐卡因与对氟苯甲醛为原料反应生成了一种新型苯佐卡因衍生物(4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺)，通过对4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺合成实验条件的探索及重复实验得到了最佳反应条件: 苯佐卡因与对氟苯甲醛摩尔比为1∶1.2进行投料， 反应时间12 h，三乙胺1.21 g，催化剂用量为0.004 mol，反应溶剂DMF 20 mL.为进一步合成苯佐卡因衍生物查尔酮奠定了一定的基础.

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