ERCC1基因表达与晚期非小细胞肺癌铂类化疗方案疗效的前瞻性研究

刘晓燕 邹青峰 陈文晟 马 磊 李志彪

广州医学院附属肿瘤医院内三科，广东广州 510095

ERCC1基因表达与晚期非小细胞肺癌铂类化疗方案疗效的前瞻性研究

刘晓燕 邹青峰 陈文晟 马 磊 李志彪

广州医学院附属肿瘤医院内三科，广东广州 510095

目的 探讨核苷酸切除修复交叉互补组基因1（ERCC1）基因表达与晚期非小细胞肺癌铂类化疗方案的疗效。 方法 入组40例晚期非小细胞肺癌患者，实验组选取化疗前采用分支DNA-液相芯片技术检测确定为ERCC1 mRNA低表达的患者，对照组为同期住院的非ERCC1 mRNA低表达患者，每组各20例。每组患者行至少4个周期的含铂的化疗方案治疗，评价两组的化疗反应率、疾病进展时间。 结果 实验组患者的化疗有效率、疾病进展时间分别为85.0%、11.6个月；对照组的化疗有效率、疾病进展时间分别为30.0%、7.9个月，差异有统计学意义。 结论ERCC1基因表达可作为预测晚期非小细胞肺癌对含铂化疗方案的敏感性的指标。

非小细胞肺癌；分支DNA-液相芯片技术；核苷酸切除修复交叉互补组基因1；前瞻性研究

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，病死率高，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在肺癌的发病中占80%～85%，其中有60%～70%的患者在就诊时已为晚期，无法行根治性手术。目前含铂类的联合化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准治疗方法，但其治疗的有效率仍然不高[1]，其原因可能与患者对铂类药物耐药有关，其耐药原因复杂。有研究提示，核苷酸切除修补 （nucleotide excisionrepair，NER）途径在铂类耐药机制中起重要作用[2]，核苷酸切除修复交叉互补组基因1（ERCC1）作为NER的重要组成成分，参与DNA链的切割和DNA损伤识别，其表达的高低与铂类药物敏感性有密切关系。本研究通过对比经分支DNA-液相芯片技术检测证实ERCC1 mRNA的低表达患者与同期住院患者对铂类药物的反应率，初步研究其与铂类药物化疗效果，以期为寻找NSCLC铂类药物化疗的有效率及生存期的预测指标提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择40例于2010年1月～2011年1月在本院住院的经病理学及影像学确诊为ⅢB～Ⅳ期的非小细胞肺癌患者。其中，ⅢB期16例，Ⅳ期24例；年龄45～71岁，平均56岁；女性16例，男性24例；鳞癌18例，腺癌22例；所有患者体力状况评分（KPS）均＞70分，都具有可测量的病灶。治疗前检查血常规、肝功能、肾功能及心脏功能均在正常范围内。实验组和对照组各20例患者，实验组选取经分支DNA-液相芯片法检测为ERCC1 mRNA低表达患者，对照组为同期的住院的非ERCC1 mRNA低表达患者，两组患者在年龄、性别、病种上经统计学处理，差异无统计学意义。

1.2 实验方法

1.2.1 化疗方案 所有的患者接受至少4个周期的含铂类药物的化疗，化疗方案以 GP（吉西他滨 1000 mg/m2，d1、8；顺铂 30 mg/m2，d1～3）、NP（长春瑞滨 25 mg/m2，d1、8；顺铂30 mg/m2，d1～3）和 TP（多西他赛 75 mg/m2，d1 或紫杉醇135～175 mg/m2，d1；顺铂 30 mg/m2，d1～3）为主，21 d 为 1 个周期，治疗2个周期后按照实体肿瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）进行疗效评价。无效者改用未用过的其他方案，有效者则继续使用原方案化疗，如KPS评分经治疗后下降，＜60分者则停止化疗，并改为给予最佳支持治疗。

1.2.2 标本采集和检测方法 实验组在化疗前取得肿瘤组织标本，用Sur Plex TM基因mRNA表达检测液相芯片，采用分支DNA-液相芯片法检测ERCC1基因的mRNA表达水平。1.2.3疗效评估和随访 按照RESIST标准进行疗效评价：完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD），治疗的总有效率为完全缓解、部分缓解、疾病稳定之和。结束2个周期化疗后给予影像学检查以评估治疗效果，无效者改用未用过的其他方案。定期进行随访，每月1次，直至患者死亡或者失访。随访的时间为4.5～15.5个月，中位随访时间为9.8个月。

1.3 统计学处理

采用SPSS 12.0统计软件进行数据分析，生存分析采用Kaplan-Meier方法，采用χ2检验进行率的比较，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ERCC1 mRNA低表达与患者的临床特征

20例入组的晚期NSCLC患者中，男性12例，女性8例，其中，鳞癌9例，腺癌11例。

2.2 实验组与对照组之间的疗效、生存期比较

实验组患者化疗后3例完全缓解、14例部分缓解，对照组患者化疗后2例完全缓解、4例部分缓解，两组的化疗有效率差异具有统计学意义（P<0.05）；实验组患者的疾病进展时间为11.6个月，对照组患者疾病进展时间为7.9个月，两组患者在疾病进展时间的差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 实验组与对照组疗效、生存期的比较

3 讨论

肺癌是种严重危害人类生命健康的疾病，近十年来其发病率和死亡率一直居高不下，且发病率呈上升趋势，其中80%～85%为非小细胞肺癌患者。随着科技的进步及化疗药物的发展，肺癌的治疗手段逐渐增多，但其5年生存率仍在8%～15%，这就是所谓的“肺癌的治疗性瓶颈”。在肺癌临床治疗的诸多方案中，全身性化疗仍是目前晚期肺癌最主要的治疗手段之一。临床资料显示，含铂类药物的化疗方案可以使晚期NSCLC患者的1年生存率提高5%，故联合铂类的两药化疗是目前晚期NSCLC患者的标准治疗方案[3]。但目前肺癌患者的化疗有效率和化疗后中位生存期仍然很低，有学者研究发现，部分不含铂类的化疗方案与含铂类的化疗方案相比，治疗效果差异无统计学意义[4-5]。随着人类基因组学及功能基因组学研究的不断深入，发现患者某些基因表达水平的差异导致了这种疗效的差异。

ERCC1是NER的重要组成成分，参与DNA链的切割和DNA损伤识别。NER途径在铂类的耐药机制中起到了关键作用，其表达程度与铂类药物敏感与否密切相关[6-8]。ERCC1 mRNA表达水平与不同组织的DRC有关，ERCC1 mRNA过度表达的患者在使用Gem/DDP方案时疗效不佳、预后差[9]。Ryu JS等[10]分析了109例以铂类为基础进行化疗的NSCLC患者的ERCC1第118位密码子的多态性时发现，具有C/C基因型患者的中位生存期长（486 d），而变异型C/T或者T/T的患者的中位生存期短（281 d），两者差异具有统计学意义（P=0.0058）。这项研究提示了ERCC1第118位密码子具有C/C基因型的患者对铂类药物敏感[10-13]。在对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床研究中发现，ERCC1的mRNA表达水平与顺铂/吉西他滨的疗效密切相关，即在同样接受顺铂/吉西他滨治疗的患者中，ERCC1 mRNA表达水平低的患者累计生存率明显高于表达水平高的患者，两者差异具有统计学意义（P=0.0001）。研究表明，ERCC1 mRNA低表达患者对多西紫杉醇+顺铂的治疗敏感，而高表达者对多西紫杉醇+健择的治疗敏感。众多的研究表明，ERCC1 mRNA用于预测NSCLC铂类方案疗效已渐趋成熟[14-15]。

本研究的结果提示，对于ERCC1 mRNA低表达水平的患者化疗有效率较经验性用药者高，且两组患者疾病进展时间的差异有统计学意义。因本研究入组病例数偏少。随着基因组学及肿瘤耐药机制研究的不断深入，研究样本量的不断扩大，相信将来能筛选出对具体某种化疗药物敏感的个体，制订“个体化”化疗方案，优化筛选化疗的获益人群，最大限度地提高治疗获益人群的无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

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The prospective study of relationship between expression of ERCC1 and effect of platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC

LIU Xiaoyan ZOU Qingfeng CHEN Wensheng MA LeiLI Zhibiao
Third Department of Medicine,Tumor Hospital Affiliated to Guangzhou Medical College,Guangdong Province,Guangzhou 510095,China

ObjectiveTo investigate the effect between genetic polymorphisms of ERCC1 and survival of patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)treated with platinum based chemotherapy.MethodsA total of 40 patients with advanced NSCLC were routinely treated by cisplatin or carboplatin-based chemotherapy,the experimental group selection of chemotherapy before the branch DNA-liquid chip technology testing identified as ERCC1 low mRNA expression of patients,the control group for the same period of hospitalization of ERCC1 mRNA expression in patients with low,each group in 20 cases.Each group patients

four cycles of platinum-based chemotherapy.The response rate(RR)and the time to progression(TTP)were evaluated of the two groups.ResultsThe RR and TTP were 85.0%and 11.6 months in the experimental group,those were 30.0%and 7.9 months in the control group,respectively.The difference between the two groups was significant.ConclusionPolymorphisms of ERCC1 might be associated with overall survival period in patients with advanced NSCLC after treatment with platin-based chemotherapy,which might be the predictive markers for overall survival．

Non-small cell lung cancer;Branch of the DNA-liquid chip technology;ERCC1;Prospective study

R734.2

A

1674-4721（2013）06（a）-0003-03

广东省广州市卫生局资助项目（编号：201102A213009）。

2012-12-28 本文编辑：林利利）