烟碱对帕金森病治疗的潜在作用

张真娜，张桂治

厦门烟草工业有限责任公司，福建省厦门市海沧工业区新阳路1号 361026

烟碱属于托品烷类生物碱，是由烟草根系合成的次生代谢产物，为烟草所特有[1]。由于烟碱在人类吸烟健康、疾病治疗等方面具有广泛而重要的作用，一直受到关注[2]。一方面，烟碱作为香烟成瘾的关键成分，使吸烟者难以戒断香烟，或者戒断后频繁产生复吸现象，因此，对烟草中烟碱含量的控制，是降低香烟对人体危害和实施戒烟的重要一环。另一方面，因为烟碱很容易透过血脑屏障，所以它可能是治疗脑部疾病的一种理想物质，特别是对帕金森病（Parkinson’s Disease，也被称为帕金森氏综合征）。近年的研究表明，烟碱与帕金森病的发病率呈负相关关系。帕金森病是一种常见的、大多发生于中老年人群中的神经系统退行性疾病，该病的临床症状主要表现为静止性震颤、肌肉僵直、行为反射丧失等，其主要的病理特征为黑质多巴胺能神经元的变性死亡、纹状体多巴胺含量显著减少以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body）[3]。虽然研究人员对帕金森病进行了长时间大量的研究，但是其发病机理至今仍不清楚，也没有找到有效的治疗手段[4]。大规模流行性病学调查显示，吸烟与帕金森病的发病率呈显著的负相关，并且进一步的研究发现，烟碱在该过程中起了关键性作用。近年来，研究人员对烟碱延迟帕金森病发病时间和缓解帕金森病症状的分子机制的研究取得了很大发展，进一步提示了烟碱在治疗帕金森病方面具有的广阔前景。

1 吸烟与帕金森病患病风险的负相关性

大规模的流行病学调查显示吸烟与低帕金森病患病风险密切相关[5-6]。半个世纪以来，超过50项研究表明，与不吸烟人群相比，吸烟人群患帕金森病的概率更低[7-8]。一项持续了20年针对179对男性和171对女性帕金森病患者和相应对照人群的调查研究表明，在男性中，如果定义不吸烟者患帕金森病的危险系数为1，则戒烟超过10年的患病危险系数为0.78，戒烟时间在1-10年间的患病危险系数为0.58，而一直吸烟者的患病危险系数仅为0.52，因此吸烟与帕金森的患病风险之间存在显著的负相关性（P＜0.001）。同样，在女性中，吸烟与帕金森的患病风险之间也存在显著的负相关性（P＜0.001）[9]。一些研究结果还表明，吸烟持续的时间与帕金森病患病风险之间存在剂量效应，即随着烟龄的增加，负相关系数也会增加[7]。此外，基于双胞胎的对照研究也发现了同样的吸烟行为与帕金森病患病风险的负相关性。在该对照实验中，未患帕金森病的双胞胎个体吸烟的量要比他们各自的同胞显著地多[10]；同时，该研究结果还表明遗传因素与帕金森病易患性间的关系并没有之前所认为的那样密切。上述的研究结果为吸烟与帕金森病患病风险间的负相关性提供了坚实的证据。

吸烟和帕金森病之间的负相关性是非常重要的发现，因为它提示着烟草可能存在着对帕金森病治疗潜在的作用因子。然而，在烟气中存在着大量的化学组分，这些组分都有可能发挥作用。利用帕金森病动物模型得出的证据表明[11]，烟草中的烟碱可能在缓解帕金森病症状方面产生了重要的作用。

2 烟碱对帕金森病起作用分子机制的研究进展

2.1 烟碱在帕金森病动物模型中保护黑质纹状体（Nigrostriatal）免受损伤

在对烟碱产生作用的主要原因的研究中，研究人员发现，在纹状体中，烟碱的胆碱能和多巴胺能神经递质系统在生理解剖上具有密切的相关性[12]；而且，烟碱可以通过与位于多巴胺能终端的烟碱受体相互作用，调控多巴胺释放，从而影响了神经元多巴胺能的活性[12-13]。烟碱的这些生理作用可能最终导致了其对神经系统大范围的功能影响，其中也包括保护黑质纹状体免受损伤[13]。

大量的实验研究表明，烟碱的活性增强了帕金森病啮齿类和非人灵长类纹状体多巴胺能的完整性[14-15]。烟碱还能保护大鼠和小鼠免受1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）、6-羟基多巴胺以及百草枯（paraquat）等引起的毒性作用[16-17]。烟碱对非人灵长类进行处理可以降低MPTP引起的纹状体损伤[18]。烟碱所起的作用主要表现在避免神经元的持续性退化，因为烟碱处理黑质纹状体受损的动物时并不能显著提高多巴胺在其神经系统中的含量[17]。上述实验结果提示着，烟碱对帕金森病动物模型神经元起了明显的保护性作用，因此，在患有帕金森病的人群中，利用烟碱进行早期治疗可能能够产生有益的效果。

2.2 烟碱型乙酰胆碱受体的各种亚型

通过研究，人们进一步发现烟碱主要通过与烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）结合来行使其保护神经元免受损伤的功能。烟碱型乙酰胆碱受体是配体门控的阳离子通道，是由不同的α和β亚基组合形成的五聚体。在正常生理状态下，与该受体结合的神经递质为乙酰胆碱（Acetylcholine）。乙酰胆碱与配体结合亚基（α亚基）结合，该亚基在哺乳动物脑中有五种类型（α2，α3，α4，α6和α7）。此外，乙酰胆碱受体还包含有不与乙酰胆碱结合的亚基，包括β2，β3，β4和α5四种类型[19]。这些不同类型的受体亚基相互结合，形成了一个多样的烟碱型乙酰胆碱受体家族，其中体内含量最多的为α7同聚体和含有β2亚基的异聚体烟碱型乙酰胆碱受体。在含有β2亚基的异聚体中，通常还含有α4和α6两种亚基，形成两种基本的亚群，即：α4β2*和α6β2*烟碱型乙酰胆碱受体（*表示可能含有其它类型的亚基）。其中，α4β2*烟碱型乙酰胆碱受体广泛分布于脑中（包括黑质纹状体通路），而α6β2*烟碱型乙酰胆碱受体则主要分布于中枢神经系统[12,19]。虽然α7同聚体与α4β2*烟碱型乙酰胆碱受体一样也分布于全脑，但是该受体在大鼠和非人灵长类的黑质纹状体中表达量很低。利用多种实验策略得出的研究结果已经进一步揭示了α4β2*和α6β2*烟碱型乙酰胆碱受体的组成，其中包含了α4β2，α4α5β2，α6α4β2β3，和 α6β2β3等亚型[13]。

2.3 烟碱与烟碱型乙酰胆碱受体结合行使神经保护作用

某些烟碱型乙酰胆碱受体亚型能够介导烟碱行使功能，从而使神经系统免受毒害作用。对于这些受体功能的理解主要来自于体外细胞培养实验。利用来自纹状体、黒质、皮层、小脑和其它脑区的细胞系的实验表明，烟碱与α7同聚体烟碱型乙酰胆碱受体及α4β2*烟碱型乙酰胆碱受体相互作用，能够降低神经毒性[14-15,20]。这些神经毒性包括谷氨酸盐、β-淀粉样蛋白和乙醇引发的毒性，以及神经生长因子缺乏导致的毒性作用。上述实验结果提示着，烟碱确实对神经系统具有广泛的保护作用，该特性对神经性疾病具有重要意义，尤其对帕金森病，因为帕金森病所引发的神经元变性和死亡能够扩展到整个中枢和外周神经系统[21]。

然而，目前对烟碱通过这些受体亚型来保护帕金森病动物模型的黑质纹状体免受损伤的具体过程还不清楚，主要原因是当前可获得的针对不同烟碱型乙酰胆碱受体亚型的特异药物非常少。但是，利用非选择性烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂的研究表明，烟碱的作用的确是通过烟碱型乙酰胆碱受体所介导的[22]。进一步地，利用α4烟碱型乙酰胆碱受体亚型缺陷小鼠的研究表明，烟碱对该动物纹状体损伤的保护作用降低了，提示着α4β2*烟碱型乙酰胆碱受体亚型对于烟碱的神经保护作用是非常重要的[23]。此外，通过研究黒质纹状体损伤的大鼠也已经表明，当α6α4β2β3烟碱型乙酰胆碱受体缺失时，烟碱介导的保护性作用也消失了。这些研究结果为烟碱通过与烟碱型乙酰胆碱受体相互作用，从而行使神经保护作用提供了直接的证据[17]，同时也提示着，针对含有β2*和α7亚基烟碱型乙酰胆碱受体的药物可能对帕金森病的治疗有非常好的效果。

2.4 烟碱型乙酰胆碱受体介导烟碱神经保护作用的分子信号机制

尽管烟碱神经保护作用的细胞内机制的相关研究还处于初步阶段，但是可以确定的是其关键的第一步与钙信号通路有关[15,20]。烟碱与烟碱型乙酰胆碱受体结合，刺激了细胞内钙离子的释放。胞内钙离子浓度的升高能够激活下游多种信号分子，其中包括激酶（例如：蛋白激酶A）和促细胞分裂原活化的蛋白激酶（ERK/MAPK），并最终影响了神经系统的功能[15,20]。此外，由烟碱与烟碱型乙酰胆碱受体结合所激活的信号转导通路还包括钙效应因子钙调蛋白（CaM）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B等依赖的信号通路[16-17]。信号通路的活化又调控了半胱天冬酶、细胞存活蛋白分子（例如：Bcl-2和Bcl-x）、细胞核因子-卡帕B（NF-κB）、cAMP反应元件结合蛋白、酪氨酸脱氢酶和其它分子元件的活性[15,20]。细胞内分子信号通路的活化可能导致了神经元凋亡的减少，增强了神经元存活率，调节了免疫反应以及神经突触的可塑性改变。同时，烟碱对神经系统保护作用的特殊相关性还表现在神经纤维生长因子2（FGF-2）、脑衍生神经营养因子（BDNF）以及神经生长因子（NGF）在脑多巴胺能和其它区域的改变，这些改变可能也减弱了神经元的损伤[24]，保护了神经元免受毒害作用，更为重要的是促进了神经系统的损伤修复[25-26]。

尽管烟碱主要通过与烟碱型乙酰胆碱受体相互作用而行使功能，但是受体非依赖机制可能也对烟碱的神经保护能力起作用。这些情况包括线粒体复合物1活性的降低，抑制活性氧的生成以及自由基的清除等[27-28]。

综上所述，大量的证据都提示着，多种分子转导机制可能都与烟碱介导的神经损伤保护作用相关，并且这些分子转导机制之间可能还存在着潜在的相互作用关系。

2.5 烟碱对帕金森病的预防作用

烟碱对神经系统的保护作用，避免了有害物质的积累，在一定程度上对帕金森病起到了预防作用。如前所述，烟碱与烟碱型乙酰胆碱受体结合，能够减轻谷氨酸盐、β-淀粉样蛋白、杀虫剂等引起的帕金森病的神经病理特征[20]。更为重要的是，目前在关于烟碱对帕金森病的预防机制的研究中，研究人员发现泛素—蛋白酶系统起着关键性的作用，因为该系统能够清除细胞中多余的、错误折叠或损伤的蛋白质[29]。大量研究还表明，泛素—蛋白酶系统是烟碱型乙酰胆碱受体的重要调节因素；同时，烟碱型乙酰胆碱受体水平的提高还可以反馈调节泛素—蛋白酶系统的水平，引起后者的活性进一步增强[30-32]。此外，在已发现的与帕金森病相关的基因中，有些基因是与泛素—蛋白酶系统有关的组成元件，如：PARK2是泛素A3连接酶[33]；还有些基因编码线粒体蛋白，如HtrA2是一个丝氨酸蛋白酶，该酶的缺失会导致线粒体中非折叠蛋白的堆积。因此，吸烟导致的烟碱型乙酰胆碱水平的提高，可以降低神经系统中有害物质及有害蛋白质的积累，从而对神经退行性疾病，如帕金森病，起到预防作用[29]。

2.6 烟碱对帕金森病治疗的有效性

烟碱除了作为黑质纹状体损伤的保护因子外，它可能还可以减轻帕金森病患者的运动性障碍，该症状由治疗帕金森病所使用的左旋多巴（L-dopa）引起。通过对帕金森病动物模型的研究表明，当运动性障碍出现前或刚出现时，用烟碱对帕金森病非人灵长类进行处理能够减轻左旋多巴引起的运动性障碍[11]。通过多种途径包括饮水、灌液或注射对帕金森病啮齿类动物进行烟碱处理，可以对左旋多巴引起的运动性障碍具有改善作用[34]。烟碱减轻左旋多巴引起的运动性障碍的机制目前还不清楚，但是可能与烟碱型乙酰胆碱受体相互作用有关，特别是含有β2亚基的亚型[34]。

研究人员还评估了烟碱是否直接影响了帕金森病所导致的运动障碍。一些实验结果表明，烟碱治疗确实能够改善患者的帕金森病运动障碍，但也有实验表明烟碱治疗没有效果甚至会带来不好的影响[35]。造成这些结果差异的原因可能与烟碱治疗的具体过程不同有关，主要体现在烟碱的纯度、剂量，处理的持续时间，帕金森病患者患病程度以及实验形式等。总之，尽管研究人员对烟碱是否对帕金森病运动障碍的直接有效性的看法存在不一致[36-37]，但是几乎所有的研究结果都支持烟碱对治疗左旋多巴引起的运动障碍以及延缓帕金森病情的发展具有有益的效果这一结论。

3 烟碱对帕金森病有效性的临床研究

3.1 烟碱乙酰胆碱受体在帕金森病患者神经系统中的缺失

许多研究结果已经表明，在帕金森病患者的神经系统中，烟碱型乙酰胆碱受体的密度降低了，并且主要影响了黒质纹状体系统。首先，帕金森病患者的验尸报告表明，在其纹状体中烟碱型乙酰胆碱受体的数目显著减少了，与对照组相比减少了50%-70%[38-39]。另外，在帕金森病患者黒质中，烟碱型乙酰胆碱受体的数目也发生了显著性降低[40]。与尸检数据一致，利用可以和烟碱型乙酰胆碱受体结合的放射性示踪剂的体内研究表明，在帕金森病患者脑中，烟碱型乙酰胆碱受体数目显著地减少，特别是α4β2亚型[40-41]。另一项研究进一步确认了α4β2烟碱型乙酰胆碱受体亚型在帕金森病患者的纹状体中下降了大约10%，而在黒质中下降了大约14.9%[42]。

总之，尸检报告和体内研究确认了帕金森病患者脑内烟碱型乙酰胆碱受体密度的显著性下降，特别是在黒质纹状体中；帕金森病患者的运动障碍和病情加剧的发展过程可能正是由于某些起作用的烟碱型乙酰胆碱受体亚型缺失造成的。

3.2 烟碱的临床效果

在一些病例研究中，实验结果提供的证据支持了烟碱对帕金森病治疗的有效性，认为烟碱能够延缓帕金森病的发病时间，并且能够减轻帕金森病的症状[43]。然而，也有一些实验结果得出了不一致的结论[44]。在开放性研究中，大部分的研究结果支持了烟碱的有效性，也有少量研究没有发现烟碱的效用[44]。此外，在四项病例-对照实验中，有三项表明烟碱是没有有益效果的[45]。这些实验结果的差异可能是由于实验背景的不同所造成的，例如：帕金森病患者的临床阶段、患者吸烟习惯、烟碱处理方法、烟碱所用的剂量以及烟碱处理的持续时间等[44]。具体来讲，第一，研究者所采用的方法具有很大的差异；第二，这些研究所包含的患者类型也是不同的，在某些研究中，所选取的病例不是典型的帕金森病患者[46-47]，在两项研究中所选取的对象是早发性帕金森病患者[48]，而在大部分研究中，所选取的对象是轻-中度的帕金森病患者。第三，吸烟者和非吸烟者的状态以及吸烟的程度可能是使实验结果不一致的重要因素[49]。第四，烟碱的使用剂量也是一个基本因素，例如，Villafane和同事注意到只有当烟碱的剂量高于45mg/天才能观察到其效果[35]。第五，烟碱处理的方法是一个重要的可变因素，因为它影响烟碱血液浓度的两个重要方面：峰值和曲线[50]。单次吸烟后，高浓度的烟碱可以在10-20秒到达脑中，比烟碱的静脉注射快得多[51]，这一点可能可以解释吸烟要比其它处理方式更加有效的原因。第六，烟碱处理的持续时间对于发现药物的有效性可能是非常重要的。一些流行性病学和临床医学的数据支持了烟碱对帕金森病的有益作用[52]，该研究结果表明了治疗持续时间的重要性。第七，由于帕金森病患者的个体差异，他们对烟碱的易感性也存在不同，这一点在某种程度上解释了研究结果之间的不一致。

综上所述，目前对于烟碱治疗帕金森病的效果还存在争议，但是随着对帕金森病研究的深入，精确控制烟碱处理剂量、治疗的持续时间等，在很大程度上有望揭示出烟碱的真正疗效。

4 总结与展望

流行病学和基础研究的多方面证据表明，烟碱可能是一种治疗帕金森病的潜在药物。烟碱与某些烟碱型乙酰胆碱受体相互作用而行使功能，保护神经元免受损伤，延缓帕金森病病情的加剧，改善帕金森病相关的运动功能障碍等。此外，许多研究还表明，利用烟碱和烟碱型乙酰胆碱受体相关药物对帕金森病实验动物模型进行处理能够利于其认知能力的恢复、减缓疼痛、缓解抑郁等[53-56]。需要注意的是，尽管烟碱在预防和治疗帕金森病是有效的，但是成瘾也是烟碱成为临床药物的一个障碍和必须要解决的重要问题。

鉴于烟碱主要通过相应受体介导而发挥作用，因此，后期研究可以通过以下三种途径开展。首先，在目前研究的基础上，更加深入探索烟碱在神经系统保护方面发挥作用的分子机制，建立合理完善的研究方案，使其在临床实验研究中取得突破；其次，可以先对烟碱分子进行化学修饰，降低其毒副作用，但保留其激活烟碱型乙酰胆碱受体的功能，然后进行后续临床实验；最后，可以鉴别类似烟碱的无毒副作用的其它烟碱型乙酰胆碱受体激活剂。目前，这些方面的研究已经开展，并取得了很大的发展[57]。随着研究的深入，人们对烟碱保护神经系统的生物学功能的认识将越来越全面，从而为治疗帕金森病开辟了一条新的途径。

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