适形放疗联合吉非替尼同步治疗局部晚期老年非小细胞肺癌的疗效

蔡 勇 白 冲 (同济大学附属上海市肺科医院放疗科，上海 200433)

国内外一般以70岁为界，将≥70岁的肺癌患者称为老年肺癌患者。ⅢA和ⅢB期的老年肺癌患者术后死亡率较年轻患者明显提高，故局部晚期老年肺癌治疗一般以内科放化疗为主。传统的化疗以长春瑞滨、紫杉醇类、吉西他滨等第三代化疗药物联合铂类方案为主，缺乏特异性，副反应较大。联合放化疗毒性反应明显，部分患者难以接受。近年来靶向治疗显示出可喜的成果，在治疗局部晚期非小细胞肺癌NSCLC方面取得了一定的疗效，提高了无进展生存期。表皮生长因子受体抑制剂EG-FRI-TKI由于疗效明显且副反应较轻，在老年肺癌全身治疗中已经推广，但老年NSCLC靶向联合胸部放疗的报道很少，本研究采用吉非替尼联合适形放疗治疗局部晚期老年NSCLC患者，取得一定的疗效。

1 材料与方法

1.1 入选标准 所有患者年龄≥70岁，PS≤2分。经组织学或细胞学证实为NSCLC患者，而且均为经胸部CT确定有明确可测量病灶的ⅢA、ⅢB期的初治患者。排除标准:预期生存率＜3个月，FEV1＜预计值60%，或有其他严重心肺疾病患者。所有患者中性粒细胞绝对计数≥2.0×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥110 g/L。肝功能，肾功能基本正常。

1.2 一般情况 从2010年7月始共有21例患者符合入组条件，其中男性15例，女性6例，年龄70～83岁，中位年龄76岁。所有患者影像学诊断支持并有病理证实。年龄＞75岁7例，≤75岁14例;原发灶位置:上叶5例，中叶和下叶16例;TNM分期:ⅢA 10例;ⅢB 11例;性别:男15例，女6例;ECOG评分:0分3例;1分15例;2分3例;病理类型:鳞癌5例，腺癌11例，鳞腺混合癌3例，大细胞癌2例。

1.3 治疗方法 所有患者治疗前先完成以下内容:胸部增强CT，脑增强MRI，全身骨同位素扫描，血常规，肝肾功能，电解质，总蛋白，白蛋白，血糖，免疫功能，心电图，体容肺功能，动脉血气。

(1)放疗设计:先采用螺旋CT扫描，扫描范围包括胸廓入口至肋膈角水平，扫描层厚为0.5 cm。通过网络传递到TPS计划系统。勾画靶区，靶区包括纵隔肺门可见肿大淋巴结(淋巴结＞1 cm)和肺部原发灶。根据影像学先勾画出大体肿瘤体积GTV和计划靶体积PTV，根据患者个体情况，考虑其自身的呼吸运动，并综合考虑病变位置、摆位误差等因素后在PTV基础上各方面外放0.5～1.5 cm，并勾画出危及器官基本结构(常见心脏、食管、脊髓、两侧肺组织等)。正常肺组织用接受20 Gy照射体积占全肺体积百分比(V20)作为评估。常规采用剂量适形放疗，90%PTV 总量达65 Gy，1.8～2 Gy/d，5次/w。

(2)酪氨酸激酶抑制剂:采用阿斯利康公司生产的吉非替尼，予放疗第1天开始250 mg/d，口服，直至进展、死亡或其他原因停药。治疗过程中有咳嗽、咳痰、气促等症状的患者均给予平喘、化痰、消炎等对症处理。

1.4 疗效评价标准 近期疗效按照放疗后1个月胸部CT影像学显示的肿瘤变化进行评价。采用RECIST实体瘤近期评价标准进行判定，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、疾病进展(PD)，放疗副反应分级采用RTOG放射损伤分级标准。药物副反应分级采用WHO评价标准。并随访统计1年生存率。

1.5 统计学分析 应用SPSS13.0软件包进行分析，生存期和局部控制时间从治疗开始日算起，计数资料采用Kaplan-Meier法计算生存率和局部控制率。所有病例随访期均满1年。

2 结果

2.1 近期疗效和生存率 21例患者均完成全部适形放射治疗，并完成放疗过程中的靶向治疗。所有患者均无失访，随访率100%。近期疗效包括:其中CR 2例，PR 14例，NC 5例，没有PD患者。生存率包括:至观察期满，共有4例患者局部复发，局控率81%，1年生存率:71%，其中ⅢA期患者1年生存率85%;ⅢB期患者1年生存率59%。

2.2 毒副反应 同步治疗及靶向维持治疗中，患者出现了一项或多项副反应，常见的如放射性肺炎(间质性肺炎)、放射性食管炎、血液毒性、肝损害、皮疹、胃肠道反应等。其中Ⅰ度和Ⅱ度放射性肺炎共有8例，没有Ⅱ度以上的放射性肺炎病例，其他毒性反应均在耐受范围内。

3 讨论

许多局部晚期的老年NSCLC患者无法耐受化疗，以单纯放疗后辅助中药治疗为主。然而，各种单纯放疗效果并不理想。酪氨酸激酶抑制剂是一种低分子化合物，它竞争性结合到受体胞内部三磷酸腺苷结合位点，从而干扰自体磷酸化，阻断酪氨酸激酶活性，抑制下游信号传导以及由EGFR活化引起一系列细胞效应〔1〕。已完成的INTACT-1和INTACT-2两个Ⅲ期临床试验的结果均显示吉非替尼未能改善同步化疗的生存期、无病进展时间和客观有效率，因此吉非替尼目前缺乏和化疗同步治疗的有效证据。但放疗和EGFR-TKI有一定协同作用，研究显示放射线本身可以激活EGFR，并产生一系列生物学效应，从而影响放射治疗对肿瘤的疗效。EGFR减低肿瘤细胞的放射敏感性的机制十分复杂，可能的原因包括:抑制放射线引起的肿瘤细胞凋亡;诱发和加速肿瘤细胞再增殖;诱导肿瘤血管的生成;促进肿瘤细胞损伤修复。另外，研究发现EGFR-TKIs通过多种途径起到放射增敏的效果〔2〕，可能的机制包括:(1)EGFR抑制剂的检查点为G1期，而放射线的检查点为G2期，两者联合使用后使放射不敏感的S期肿瘤细胞的比例降低，放射较为敏感的G2/M期和G0/G1期细胞的比例增加，肿瘤的整体放射敏感提高;(2)抑制细胞放疗后损伤的修复，固化放射损伤;(3)通过抑制Ras介导的PI3K-Akt通路，增加放疗后肿瘤细胞的凋亡，增强肿瘤杀灭作用;(4)抑制EGFR信号传导系统多环节的磷酸化，减少肿瘤细胞的增殖和加速再增殖，从而提高放射效应;(5)抑制新生血管的形成，减弱肿瘤细胞的侵袭能力和远处转移能力。CALGB30106〔3〕对局部晚期不可切除的NSCLC患者进行研究，所有的患者先接受了两个疗程泰素加卡铂的化疗联合吉非替尼，然后两组分别接受了放疗同步吉非替尼的治疗，结果显示预后较差的一组中位生存期达到19个月，而预后较好的一组中位生存期只有13个月。该研究显示了吉非替尼联合放疗可耐受，对预后较差的患者是可行的。一项来自国内的EGFR-TKI联合放疗同步治疗Ⅲ～Ⅳ期NSCLC的研究〔4〕结果显示，入组的26例患者，中位无进展生存期和中位生存期分别为10.2个月和21.8个月，1年、2年和3年的生存率分别为57%、45%和30%。提示EGFR-TKI联合放疗同步治疗中晚期NSCLC是安全和有效的。作为EGFR-TKI最大的副反应，间质性肺炎是易瑞沙致死的首要因素，本次治疗中间质性肺炎基本以Ⅰ度反应为主，只有少数Ⅱ度反应，老年患者完全可以耐受。且对于老年晚期NSCLC患者，近期疗效和1年生存率完全可以接受。总之，联合治疗有较好的有效性和安全性，值得进一步在老年肺癌患者中推广。

1 孙 燕，石远凯.临床肿瘤内科杂志〔M〕.第5版.北京:人民卫生出版社，2009:402.

2 Chinnaiyan P，Huang S，Vallabhaneni G，et al.Mechanisms of enhanced radiation response following epidermal growth factor receptor signaling inhibition by erlotinib〔J〕.Cancer Res，2005;65(8):3328-35.

3 Ready N，Janne PA，Bogart J，et al.Chemoradiotherapy and gefitinib in stageⅢnon-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor and KRAS mutation analysis:cancer and leukemia group B(CALEB)30106，a CALGB-stratified phaseⅡtrial〔J〕.J Thor Oncol，2010;5(9):1382-90.

4 Wang J，Xia TY，Wang YJ，et al.Prospective study of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors concurrent with individualized radiotherapy for patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011;18(3):e59-e65.