瘦素与心血管疾病的相关性研究进展

覃 泱，徐彤彤，武 琦，吕祥威

瘦素(leptin)在血液中存在游离型和结合型两种形式，发挥作用的主要为游离型。瘦素进入血液循环后，呈游离状态或与特异性运输蛋白结合，通过血-脑脊液屏障，并与下丘脑的长型瘦素受体结合，主要依赖Janus激酶(JAK)/信号转导转录激活子(STAT)途径进行信号传导并调节多种生物学效应。随着近10年的深入研究，瘦素与心血管疾病的关系已经引起了广泛关注，大量研究显示瘦素参与多种心血管疾病的发生和发展。因此，针对瘦素的干预将成为临床治疗和研究心血管疾病的新思路和新靶点。

1 概述

1.1 瘦素和瘦素受体 瘦素是一类由脂肪细胞分泌的肽类激素，其主要功能是通过与瘦素受体在中枢和外周结合而对体内脂肪组织的存储和能量平衡进行调节。1994年Zhang等[1]利用定位克隆技术分离出了小鼠Ob基因，并发现该基因在小鼠白色脂肪组织中特异表达，此基因编码的蛋白质就是瘦素。成熟的瘦素含有146个氨基酸残基，分子质量为16 kD，具有很强的亲水性，以单体形式存在于血浆中。人类的Ob基因位于第7号染色体(7q31.3)上，包括2个内含子和3个外显子。

瘦素受体属于Ⅰ类细胞因子受体家族，目前已发现有5种亚型，即Ob-Ra、Ob-Rb、Ob-Rc、Ob-Rd和Ob-Re[2]。其中长型受体Ob-Rb是细胞内激活信号转导途径所必须的，被认为是其功能性受体，而其余受体只具有其中的一部分功能区[3]。如Ob-Ra受体主要起转运瘦素的作用，Ob-Re受体的作用可能是与游离的瘦素结合从而降低其在血液循环中的水平。

1.2 瘦素的生理学功能 瘦素是一种作用于多种靶器官、功能广泛的蛋白激素，不但参与糖、脂肪、能量的代谢，而且还可以影响激素分泌、生殖、免疫和创伤性血管增生的调节[4]。目前研究显示，影响瘦素分泌的主要因素有体内脂肪含量、性激素、胰岛素等，另外机体的葡萄糖代谢状况以及炎性因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6和内皮素-1等也可促进瘦素生成和释放[5]。与激素分泌一样，瘦素的分泌也具有昼夜节律，以午夜和清晨最高，中午至下午期间最低[6]。关于其生理功能及分泌调节机制目前尚不十分清楚，以往研究认为其能够抑制摄食和脂肪合成、调节脂肪沉积及能量平衡，参与机体的免疫应答过程，调节神经内分泌、影响生殖发育，并在骨代谢中发挥一定作用[7]。然而最近研究表明，瘦素具有交感活性、升压作用、调节血管功能、胰岛素抵抗、促血小板聚集、促血管生成等多种血管活性，提示瘦素与心血管相关疾病的发生及发展相关。

2 瘦素与高血压

研究发现高血压患者血清瘦素水平显著升高，Casto等[8]向大鼠脑室内注射高水平的瘦素时大鼠血压立刻明显升高，而且升高的时间较长；当注射低水平的瘦素约1 h后大鼠血压才开始升高。此研究表明，高水平的瘦素可能是通过对中枢神经系统发挥作用，进而促使血压升高。Schutte等[9]的研究证实瘦素与脉压、收缩压呈正相关，与动脉壁的顺应性呈负相关，由此提示瘦素可能对高血压的发生、发展有重要作用。王茜等[10]研究发现高水平瘦素可促进妊娠期高血压的发生和发展。王先梅等[11]研究证实原发性高血压患者的血浆瘦素水平升高,可溶性瘦素受体水平下降,与血压之间有相关性,说明瘦素抵抗与高血压的发生和发展密切相关。许丹等[12]研究发现瘦素可能参与了老年高血压患者动脉粥样硬化的发生、发展过程。张王梅等[13]研究发现血清瘦素水平与血压之间有相关性，推测血清瘦素可能参与了青少年儿童高血压的发生发展过程。

目前，大多数学者认为瘦素导致的高血压可能与下列因素有关：(1)激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。RAAS可使交感缩血管效果加强并促进醛固酮分泌增加，引起水钠潴留，从而促进血压的升高。有研究证实原发性高血压患者血清瘦素、血浆肾素以及血管紧张素原的水平三者间均呈正相关关系[14]。(2)内皮细胞损伤。有研究表明瘦素呈时间剂量依赖性促进内皮素的分泌。Van Gaal等[15]研究也证实：与血压正常的肥胖患者相比，合并高血压的肥胖患者血清瘦素水平显著升高，且血清瘦素与尿一氧化氮的比值也显著升高，但是尿中一氧化氮的代谢产物水平明显降低，提示内皮素、一氧化氮等可能与瘦素有直接关系，并介导了高血压的发生发展。高血压患者多伴有血管内皮细胞结构及功能的改变，当血管内皮细胞受损时，可使前列环素、一氧化氮等分泌减少，内皮素分泌增加，促使血管收缩，血压升高。(3)瘦素抵抗。有研究证实，瘦素抵抗时，虽然瘦素在控制食欲和减轻体质量等方面的作用下降，但是其在提高肾交感活性等方面的作用并没有受到影响。肾交感活性的长期激活使得外周血管收缩以及肾小管对钠的重吸收增加而导致钠潴留，引起血压升高。(4)“瘦素-胰岛素轴”。近来研究表明，在机体中存在着“瘦素-胰岛素轴”，瘦素可以抑制胰岛β细胞合成和分泌胰岛素，胰岛素同时又能够刺激脂肪组织分泌瘦素，于是就形成了一个激素调节的反馈通路。当机体长时间处于高瘦素血症的情况下，会导致“瘦素-胰岛素轴”的反馈调节受损，促使胰岛素分泌增加，从而使胰岛素抵抗进一步加重，促进高血压的发生发展。(5)瘦素受体基因的多态性。有研究认为：当人类瘦素受体基因发生变异时，血压会随着血浆瘦素水平的增高而明显升高，这种升高又往往与体质指数等无关联[16]。由此可见，高血压的发生发展可能与瘦素受体的基因多态性有关，受体基因的多态性有可能会使瘦素信号的传递发生障碍，使瘦素受体敏感性下降，导致瘦素作用减弱，造成脂肪分泌过多的瘦素，从而产生瘦素抵抗或高瘦素血症，使糖脂代谢发生紊乱，并影响机体调节胰岛素的功能，进而促进高血压的发展[17]。

3 瘦素与冠心病

随着对瘦素的研究深入，众多学者认为瘦素是冠心病发病的危险因素之一，瘦素水平与冠心病的发生率呈正相关，甚至有学者认为瘦素可作为冠心病早期复发的独立预测指标，然而对于瘦素是否为冠心病形成的触发因素尚存在争议。王先梅等[18]研究认为冠心病患者瘦素水平与冠脉病变的严重程度呈正相关，而可溶性瘦素受体(sLR)水平与冠状动脉病变严重程度呈负相关。阴津华等[19]研究认为超敏C反应蛋白联合脂联素和瘦素的比值可评估冠心病的预后。张静等[20]研究认为血清瘦素、脂联素与冠心病发病密切相关，冠心病患者血清瘦素水平升高，且血清瘦素水平与冠心病病变程度呈正相关。康红丽等[21]研究认为低脂联素水平、高瘦素水平可能与冠心病密切相关，二者可作为冠心病的独立危险因素。

对于瘦素在冠心病发病中公认的作用机制有以下几点：(1)参与炎症反应，加剧动脉粥样硬化。动脉粥样硬化目前被认为是一种慢性炎性疾病，是机体对理化因素损伤做出的炎性反应，瘦素可以使炎性细胞在动脉粥样硬化处聚集，从而使炎症反应加剧，同时各种炎性因子的释放及补体的激活又可促进瘦素的分泌。有研究表明高水平瘦素可以促进白介素-6、白介素-12、TNF-α以及C反应蛋白的分泌，使炎症反应加剧，导致动脉粥样硬化的发生发展[22]。(2)诱导氧化应激。瘦素能够增加氧自由基的生成，导致氧自由基在体内或细胞内大量蓄积，进而激活应激蛋白激酶产生大量激活蛋白-1；瘦素还可用氧化剂依赖的方式激活另外一个对氧化还原较为敏感的传递因子——核因子。过量的活化氧破坏了血管内环境稳定，引起了内皮细胞结构和功能的紊乱，打破了氧化剂、抗氧化剂之间的平衡，使细胞遭到损伤。Beltowski等[23]研究发现，给予小鼠抗氧化剂对氧磷脂酶后，受高瘦素血症作用的Na+-K+-ATP酶的活性升高，证实抗氧化剂能够起到拮抗瘦素的作用。(3)加强血小板的聚集，诱发血栓形成。血小板的功能异常或者纤溶系统失衡可以促进冠心病的发展。有研究认为高水平瘦素可使血小板对ADP的敏感性增强，进而增加血小板内Ca2+的水平，促进血小板的聚集和黏附[24]，这可能是瘦素促进冠心病发生发展的一个重要因素之一。(4)增加交感神经兴奋性。瘦素主要通过交感神经来实现对心脏的调节，瘦素可提高交感神经活性，使体内儿茶酚胺分泌增加，进而使血管收缩、心率加快，导致心肌耗氧量增多，引起心肌缺氧，进而诱发心绞痛。有研究者通过动物实验[25]证实高水平瘦素可使小鼠交感神经的活性明显增强，当向脂肪组织中注射瘦素后，交感神经活性可增加50%[25]。

4 瘦素与心力衰竭

慢性心力衰竭是各种心脏疾病的最终归宿，所涉及的病理生理因素非常复杂,目前大多数学者认为神经内分泌细胞因子系统过度激活导致的心室重塑则是心力衰竭发生发展的病理生理基础,而心室重塑也是一个非常复杂的过程,有多种因素参与作用[4，26]。相关临床研究实验表明，慢性心力衰竭患者常存在能量代谢异常,而多肽类激素——瘦素可以增加能量代谢,进而推测瘦素参与了慢性心力衰竭患者的耗能调节[27]。陆春风等[28]研究认为瘦素可作为心肌能量代谢紊乱的间接指标,反映慢性心力衰竭程度。武琦等[29]研究认为慢性心力衰竭患者的血清瘦素水平变化与慢性心力衰竭严重程度呈正相关,慢性心力衰竭患者的瘦素水平显著高于健康对照者,进一步说明了高瘦素血症有可能是慢性心力衰竭患者的病理生理学特征之一。

综上所述，随着对瘦素研究的逐步深入，更多的研究证明瘦素在心血管疾病的发生、发展过程中起着重要作用，未来其可能为心血管疾病的防治提供新的思路。

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