续断防治骨质疏松的研究进展

牛银波，潘亚磊，李晨睿，翟远坤，王 硕，梅其炳，2

(1.西北工业大学生命学院空间生物实验模拟技术国防重点学科实验室，陕西西安 710072;2.第四军医大学药学系药理学教研室，陕西西安 710032)

中医药作为我国传统医学的主要治疗手段，几千年来对许多疾病的治疗积累了丰富的经验。近几年，中医药关于防治骨质疏松症的研究也取得了长足的进展，已成为防治骨质疏松症研究中令人注目的热点问题。临床实践已证明，许多天然药物(中药)可以有效、安全地防治骨质疏松，这引起医学界的极大关注，并使人们把目光转移到从天然植物资源中寻找安全有效的药物。

续断，又名川断，川续断，为川续断科植物川续断(Dipsacus asperoides CY，Cheng et T.M.Ai)的干燥根，因其能使断裂的筋骨接续而得名。始载于《神农本草经》，被列为上品，具有补肝肾、强筋骨、续折损等功效［1］。常被用于骨伤科要药用于腰膝酸软、跌打损伤、骨折愈合、风湿痹痛等的治疗。多年来，国内外学者借助于现代先进的化学和药理手段，尤其是新型的分离和分析方法，从续断中分离出多种活性成分，并对其药理活性进行了深入的研究。本文着重就续断防治骨质疏松的物质基础、药理作用、作用机制和临床应用进行综述。

1 续断防治骨质疏松的物质基础

药用植物的化学成分是其药效的重要因素之一。续断作为传统药用植物，主要含有皂苷、生物碱、黄酮、挥发油、多糖及其它生物活性成分［2］。体外研究表明，续断皂苷可诱导大鼠骨髓间充质干细胞向成骨细胞方向分化［3］，能促进成骨细胞分化和矿化［4］，体内研究表明续断皂苷可以增加大鼠骨密度，降低骨转换率，提高股骨强度［5］。钟美英等［6］研究发现续断皂苷粗提物与相当剂量的水煎剂具有同等疗效。此外，三七、人参等中皂苷成分也具有促进骨髓间充质干细胞和成骨细胞增殖、分化，抑制破骨细胞成熟，从而抑制骨丢失的作用［7－8］。由此表明，皂苷类化合物是续断防治骨质疏松作用的主要活性成分。

2 续断防治骨质疏松的药理作用

骨组织处于不断的重建过程之中，表现为成骨细胞的骨形成与破骨细胞对骨吸收的平衡过程，若骨吸收与骨形成之间平衡失调，骨吸收大于骨形成时，则发生骨丢失，引起骨质疏松［9］。进几年来，研究者对续断及其活性成分防治骨质疏松的作用进行了探讨。现代药理学研究表明，续断提取液、续断皂苷均具有抗骨质疏松的作用。

2.1 对体外培养的骨髓间充质干细胞和成骨细胞作用的研究武密山等［3］实验显示在将大鼠体外骨髓间充质干细胞诱导为成骨细胞过程中，续断皂苷可促进成骨细胞生长曲线明显升高、碱性磷酸酶活性和骨钙素明显升高。这些结果表明川续断皂苷Ⅵ可促进大鼠体外骨髓间充质干细胞向成骨细胞增殖和分化，从而具有促进骨形成的作用。研究表明，续断皂苷、续断水煎液或续断含药血清均能有效促进成骨细胞的分化、增殖，防止成骨细胞凋亡［5，10－11］。

2.2 在体内的实验研究体内实验研究表明，续断能够明显抑制去卵巢大鼠血清中反映骨形成指标碱性磷酸酶、骨钙素的上升，抑制尿中反映骨吸收的指标脱氧吡啶酚、钙、磷含量增加，说明续断可以调节骨形成和骨吸收的生化指标降低骨转换率，重新建立成骨与破骨活动的平衡。同时续断可以增加大鼠骨密度，保护骨小梁微结构，提高股骨强度，从而减少骨折风险［5，12］。值得一提的是续断治疗对子宫、其他脏器及肝肾功能都没有明显的影响。这进一步验证中药安全性高、毒副作用小的特点，可长期应用于治疗骨质疏松。

3 续断防治骨质疏松的作用机制

目前认为中医药治疗骨质疏松症的机制既不同于临床上常用的抑制骨吸收药物(如雌激素类)，也不同于促进骨生长的药物(如氟制剂类)，而是标本同治，着重整体调节、调动内因，通过对机体全面性的调节作用于多个环节，从而达到纠正机体激素失衡和负钙平衡作用的功效，治疗效果上显示中医药具有抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用［13］。

现已发现多种信号途径参与了骨形成与骨代谢的过程，在复杂的调控网络体系中它们相互联系、相互影响，发挥精细的调控作用。BMPs是骨形态发生的重要影响因子，BMP-2是储存在骨内的骨诱导生长因子BMPs家族成员之一，与成骨细胞增殖分化关系最为密切［14］。研究表明，续断皂苷在促进BMP-2蛋白表达的同时，其下游关键磷酸化蛋白SMAD1/5/8、p38及ERK1/2的表达量也明显增高，表明续断促进成骨细胞分化和增殖，与BMP-2介导的SMAD1/5/8、p38和ERK1/2的活化密切相关［4］。RANKL/RANK/OPG系统的相互作用对于破骨细胞的分化以及功能的保持都是至关重要的，也是各种增加骨吸收的因素导致骨质疏松症的病理过程的最终通路［15］。研究发现，续断皂苷可明显上调成骨细胞上OPG/RANKL的表达，表明续断不仅可以促进成骨细胞的分化与成熟，而且可通过调节成骨细胞上的分泌因子来调节破骨细胞的活化［5］。

此外，续断防治骨质疏松的作用与其影响骨质疏松相关因素也密切相关。免疫功能在骨重建过程中发挥重要作用，研究发现续断的水煎液灌胃能提高小鼠的缺氧耐受能力，延长小鼠负重游泳持续时间，促进小鼠巨噬细胞吞噬功能，从而增强小鼠的免疫功能［16］。氧化损伤在骨质疏松的形成过程中也起到关键作用，续断可保护成骨细胞使其免受氧化损伤的作用［5］。续断提取物灌胃能明显抑制二甲苯所致的小鼠耳部炎症、醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性增加及纸片所致的肉芽肿组织增生［17］;续断对淀粉样前体蛋白在神经元的过度表达有明显的抑制作用，并且可以改善大鼠的学习记忆能力［18］，这些实验表明续断具有抗炎与抗衰老的作用。综上所述，续断是通过多种机制作用于多个环节，从而达到防治骨质疏松的功效。

4 续断防治骨质疏松的临床应用

迄今为止续断的研究大部分局限于动物实验.而临床医学研究相对较少，且缺乏大规模临床试验的证据。目前临床上运用续断单方治疗骨质疏松的报道很少，续断大多与其他中药组成复方运用于临床［19－20］。

现今治疗骨质疏松的药物多为单一化合物的靶点治疗作用，临床实验证实确实在减轻骨质疏松症状方面有效，但其价格昂贵，且长期用药出现毒副作用。中草药由于其本身具有的整体治疗效果及副作用小的优点，正在得到国内外的广泛关注。中医药采用整体调整的疗法防治骨质疏松，有着独特的优势，需进一步得到研究和发掘，运用现代药理学方法，进行抗骨质疏松天然药物的筛选无疑是一条很有希望的途径。研究已表明，续断的有效成分皂苷对骨质疏松症具有明显的防治作用，然而，续断及其组方的用药途径基本上局限于口服。作为续断的有效成分之一，续断皂苷直接经肠道吸收比较差，需要经肠道菌群代谢后其代谢产物才能被较好地吸收进人体内。当前的研究需要进一步思考如何加强提高续断皂苷的生物利用度，为深入研究与开发利用续断防治骨质疏松提供依据。

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