爱维治保留灌肠在盆腔精确放射治疗中对直肠损伤的保护作用

姜 新 辛 颖 刘 野 曲 超 罗景华 常鹏宇 曲雅勤

(吉林大学白求恩第一医院放疗科，吉林 长春 130021)

放射治疗是恶性肿瘤的有效治疗手段之一，当盆腔器官如前列腺、直肠、宫颈、膀胱和子宫体等罹患恶性肿瘤时，需要接受盆腔放射治疗。为了更好地保护正常组织，通常采用调强放疗。即使如此，由于局部肿瘤较大，又因直肠的解剖位置和脆弱性使其更容易受到射线的二次损伤〔1，2〕，导致不同程度的急性放射性直肠损伤，严重时导致急性放射性直肠炎(ARP)，其可导致患者生活质量下降，疗程中断，甚至死亡，严重影响了放射治疗的进程和疗效〔3〕。本研究通过观察接受盆腔调强放射治疗(IMRT)和三维适形放射治疗(3D-CRT)的患者在放射治疗期间给予爱维治保留灌肠治疗的疗效及不良反应，以探求急性放射性直肠损伤有效防治手段。

1 材料与方法

1.1 临床患者材料 回顾性分析我院从2009年7月至2011年7月放疗技术选择盆腔IMRT及3D-CRT放射治疗的患者62例。所有入组者均为具有病理证实的术后患者，需要接受盆腔放射治疗。排除标准:肿瘤复发、肛瘘、直肠狭窄和肛周炎症等不适合置管保留灌肠者，所有入组患者均具有知情权。

1.2 盆腔精确放射治疗 全部入组患者均采用IMRT或3DCRT治疗 。行 CT-sim后，由两位以上医师共同勾画GTV、CTV、PTV，物理师制定TPS治疗计划，95%等剂量曲线包绕PTV，3D-CRT计划一般选取3～4个照射野，IMRT计划选取7～9个照射野，所有患者正常组织接受剂量均在正常耐受范围内，位置验证后采用VRIAN IGRT直线加速器6 MV X线放疗，其中IMRT患者每周采集一次的锥形束CT(CBCT)图像，验证、纠正摆位误差。照射5次/w，每次靶区剂量为180～200 cGy，总剂量4 500～5 040 cGy。宫颈癌患者放射治疗3～4 w后接受2次腔内后装治疗。

1.3 药物准备 爱维治，小牛血去蛋白提取物注射液，奥地利Nycomed Austria GmbH公司生产，规格:400 mg(10 ml)/支。

1.4 保留灌肠治疗 入组患者被随机分为两组，对照组32例，中位年龄55岁;男11例，女21例;宫颈癌和子宫内膜癌15例，直肠癌17例;3D-CRT治疗21例，IMRT治疗11例;同步化疗18例，非同步化疗14例。实验组30例，中位年龄52岁;男8例，女22例;宫颈癌和子宫内膜癌12例，直肠癌18例;3DCRT治疗16例，IMRT治疗14例;同步及非同步化疗各15例。两组患者中位年龄、性别分布、疾病种类和治疗方法无统计学差异(P＞0.05)。实验组患者在放疗开始后间断性接受2次/d保留灌肠，灌肠时间距离放射治疗时间间隔＞4 h，每次灌肠前要求排空直肠，嘱患者取仰卧位，臀部抬高，灌肠药物为0.9%生理盐水20 ml+爱维治20 ml，连接导尿管，用液体石蜡润滑导尿管前端，轻插入肛门3～8 cm，同时嘱患者全身放松，做深呼吸运动，然后缓缓注入药物，嘱患者适当变换体位，使药物能均匀覆盖直肠黏膜，同时给予常规对症治疗，对照组患者给予常规对症治疗。

1.5 辅助治疗 两组患者中根据不同疾病及分期，给予相应的同步化疗，在治疗期间均接受心理疏导治疗，以减轻患者对放疗副反应和保留灌肠的恐惧、焦虑情绪，同时进行饮食指导。

1.6 疗效评估标准 按美国放射肿瘤协作组(RTOG)急性放射损伤分级标准进行损伤评估，0级:无变化;1级:大便次数增多或大便习惯改变，无需用药/直肠不适，无需止痛治疗;2级:腹泻，需用抗副交感神经药/黏液分泌增多，无需卫生垫/直肠或腹部疼痛，需止痛药;3级:腹泻，需肠胃外支持/重度黏液或血性分泌物增多，需卫生垫/腹部膨胀(X线平片示肠管扩张);4级:急性或亚急性肠梗阻或穿孔;胃肠道出血需输血;腹痛或里急后重，需置管减压，或肠扭转。

1.7 统计学方法 采用SAS9.3统计软件。计量资料组间比较采用t检验，计数资料组间比较用秩和检验、χ2检验。

2 结果

2.1 出现1级急性放射性直肠损伤发生的时间及治疗疗程情况 两组中有1例患者出现4级直肠损伤，经过对症治疗并休息1 w后继续放疗，对照组出现1级放射性直肠损伤的时间为放疗后(18.47±5.25)d，而实验组出现1级反应的时间为放疗后(24.5±5.74)d，两组出现1级急性放射性直肠损伤的时间比较有统计学差异(P=0.000 1)，说明实验组患者出现1级以上急性放射性直肠损伤的时间较对照组延迟出现近1 w。

2.2 两组患者在治疗期间出现最严重的损伤分级情况 实验组无3、4级急性放射性直肠损伤，0级和1级损伤占73.33%〔0级3例(10%)、1级9例(63.33%)〕，2级8例(26.66%);对照组0级和1级损伤仅占34.4%〔0级1例(3.13%)、1级10例(31.25%)〕，2级14例(43.75%)，3级6例(18.75%)，4级1例(3.13%)，实验组损伤的严重程度较对照组明显减轻(P＜0.05)，表明爱维治对于辐射所致的急性直肠黏膜损伤有明显的保护作用。

2.3 在对两组接受IMRT治疗手段的亚组分析 IMRT组1级以下的急性直肠损伤明显高于3D-CRT组，在实验组患者的比较中，也可得到相同的结果(P＜0.05)。对照组采用IMRT治疗后0、1级损伤8例，2～4级损伤3例;3D-CRT治疗后0、1级损伤3例，2～4级损伤18例。实验组接受IMRT治疗后0、1级损伤11例，2～4级损伤3例;3D-CRT治疗后0、1级损伤5例，2～4级损伤11例。

2.4 不良反应监测 治疗组患者应用爱维治保留灌肠期间，定期复查血常规、肝肾功能等指标，未监测到药物的过敏反应。

3 讨论

放射治疗是盆腔恶性肿瘤治疗中常用的治疗手段，急性放射性黏膜损伤是放射治疗过程中最常见的不良反应，有近2% ～5%患者会发生非常严重的放射性直肠损伤〔4〕，其发生时间和严重程度与采用不同放疗技术有关，也因个体差异有明显不同。急性损伤有多种临床表现，如排便次数增多、腹泻、便血、下腹部疼痛、肛门坠胀感和里急后重等，这些症状一般在放射治疗的2 w开始出现〔5〕，急性放射性直肠损伤在早期即可有组织学改变，包括黏膜细胞缺失、急性固有层炎症、嗜酸细胞隐窝脓肿和动脉内皮细胞肿胀等表现，继续发展会导致组织细胞的广泛变性凋亡和坏死，严重的血管反应和出血、致死性继发性感染〔2〕，所以如何预防和治疗辐射引起的直肠损伤是一直以来的研究问题。

目前针对预防和治疗放射性肠炎发生的措施，多数治疗方法是非手术性的保守治疗，主要包括全身治疗和局部治疗，而局部治疗主要以药物保留灌肠为主，氢氧化铝乳剂、庆大霉素、维生素及甲醛等均已经用于急性放射性直肠损伤的治疗中。小牛血去蛋白提取物爱维治能改善创伤后处于缺氧状态细胞的生存和能量代谢，促进细胞对氧的利用，从而加快细胞的合成修复，并促进纤维细胞、血管内皮细胞以及其他类型细胞游走和增殖的作用，目前有报道爱维治小牛血去蛋白提取物可以推迟放射性黏膜损伤的发生，并降低3、4级黏膜损伤的发生率〔6〕。本研究结果与其一致。

IMRT技术使靶区内的照射剂量最理想、靶区外周围正常组织受照射剂量最小、靶区的定位和照射最准、靶区的剂量分布最均匀，明显提高肿瘤的局控率，并减少正常组织的放射损伤。Samuelian等〔7〕报道在直肠癌的放射治疗中，应用IMRT的急性直肠损伤比3D-CRT组明显降低，这种降低的原因主要是在同样的处方剂量下，IMRT具有更加明显的靶区剂量均一性，而本研究说明IMRT可以明显减轻放射治疗所导致的急性直肠损伤，这种原因一方面归因于靶区剂量的均一性，另一方面在于观察的病例中有宫颈癌和子宫内膜癌患者，这些患者在放射治疗时直肠大部分应该在靶区外，而由于靶区的不规则性使3D-CRT在保护直肠接受剂量方面受到明显限制，结果直肠的大部分体积接受的剂量比预想的要高，从而会引起更加明显的急性直肠损伤，而IMRT能够明显降低直肠区域的受照体积和剂量，从而会对直肠的急性放射损伤有明显的保护作用。

1 Haas EM，Bailey HR，Farragher I.Application of 10 percent formalin for the treatment of radiation-induced hemorrhagic proctitis〔J〕.Dis Colon Rectum，2007;50(2):213-7.

2 Pironi D，Panarese A，Vendettuoli M，et al.Chronic radiation-induced proctitis:the 4%formalin application as non-surgical treatment〔J〕.Int J Colorectal Dis，2013;28(2):261-6.

3 Budaus L，Bolla M，Bossi A，et al.Functional outcomes and complications following radiation therapy for prostate cancer:critical analysis of the literature〔J〕.Eur Urol，2012;61(1):112-7.

4 Lee SI，Park YA，Sohn SK.Formalin application for the treatment of radiation-induced hemorrhagic proctitis〔J〕.Yonsei Med J，2007;48(1):97-100.

5 张照辉，贾廷珍，沈 彤，等.放射性直肠炎的诊断和治疗-附97例病例分析〔J〕.中华放射医学与防护杂志，2006;26(1):29-30.

6 田曼霖.小牛血去蛋白提取物注射液保留灌肠防治放射性直肠炎的临床研究〔J〕.中华放射医学与防护杂志，2011;31(1):56-8.

7 Samuelian JM，Callister MD，Ashman JB，et al.Reduced acute bowel toxicity in patients treated with intensity-modulated radiotherapy for rectal cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012;82(5):1981-7.