瞬时弹性成像诊断肝纤维化的研究进展

张 凯，李 征，陈 红

肝纤维化是机体对各种病因所致慢性肝损伤的一种修复反应，肝内纤维生成与降解失衡导致细胞外基质过于沉积的结果，最终可发展为肝硬化。肝纤维化和肝硬化及其并发症严重危害人类健康。现已证明肝纤维化是可逆的［1］，因此早期明确肝纤维化程度并及时逆转对慢性肝病的诊治及预后意义重大。肝活检目前仍为诊断肝纤维化的“金标准”，但存在很多局限性，主要表现在有创性、取样误差、患者不易接受、潜在风险、观察值变异、昂贵、可重复性差［2－3］。这些局限性迫使更多学者寻找一种无创的能准确评价肝纤维化的方法以代替肝活检。目前研究最多的是瞬时弹性成像 (transient elastography，TE)和血清学指标。血清学指标为临床上最常用的无创检查方法，但其评价肝纤维化的研究至今未取得满意结果。而TE作为一种新型、快速方便、无创、经济、可重复的诊断技术［2］，成为近几年的研究热点。本文将从TE的工作原理、最新研究进展、局限性等方面进行综述。

1 TE的工作原理

TE为2003年在法国由Sandrin等研制的一种通过肝脏硬度测定 (liver stiffness measurement，LSM)来评价肝纤维化的新型无创方法，由法国Echosens公司制成的一维TE系统称为FibroScan(FS)。简单来说，FS的探头上有一个超声换能器固定于振动器上。超声换能器将振动器发出的低幅低频 (50 Hz)的振动传向组织引起弹性剪切波。一种脉冲－反射超声采集设备跟踪剪切波的传播并测量它的速度，波的速度与肝组织硬度相关。组织质地越硬，剪切波的传播速度越快，测得的硬度值越高。FS测量深度在皮下25～65 mm，测量肝组织的体积近似于宽1 cm、长4 cm的圆柱体，其体积至少是肝活检样本的100倍，因此比肝活检更具代表性［2］。测量时，受试者取仰卧位，右手抱头，最大限度展现肋间隙，将探头垂直置于肋间隙测定肝右叶的硬度，结果用kPa表示。

2 TE诊断肝纤维化的研究进展

2.1 诊断准确性 近年来学者就TE诊断准确性方面做了大量研究。多数研究集中在慢性丙型病毒性肝炎 (丙肝)肝纤维化方面，研究表明LSM与肝纤维化分期有很好的相关性［4］。两项前瞻性多中心研究结果显示，TE诊断肝硬化的受试者工作特征曲线下面积 (AUROC)分别为0.95和0.90，验证了TE诊断肝硬化的准确性［5－6］，但诊断显著肝纤维化的准确性一般 (AUROC为0.76)［6］。近几年关于慢性乙型病毒性肝炎 (乙肝)的研究逐渐增多。1项纳入18项研究的Meta分析针对2 772例慢性乙肝患者进行研究，结果显示诊断肝纤维化分级F2(中度肝纤维化)、F3(重度肝纤维化)、F4(肝硬化)的平均AUROC分别为0.859、0.887和0.929［7］，证明TE对量化慢性乙肝肝纤维化具有良好的诊断准确性。我国1项Meta分析也显示TE对肝纤维化分级、早期肝硬化具有较高诊断价值［8］。多数研究是以肝活检为“金标准”作为对照，最近1项不用金标准作为对照的研究选取1 289例慢性丙肝患者及604例健康志愿者，以丙氨酸氨基转移酶 (ALT)作为对照，对FibroTest评分 (包括α2－巨球蛋白、结合珠蛋白、γ－谷氨酰转肽酶、载脂蛋白A1和总胆红素5项指标)、LSM、肝活检3种方法进行评价，结果发现FibroTest、LSM、肝活检及ALT诊断进展期肝纤维化的特异度/敏感度分别为0.93/0.70、 0.96/0.45、 0.67/0.63、0.79/0.78，诊断肝硬化的特异度/敏感度分 别 为 0.87/0.41、0.93/0.39、0.95/0.51 和 0.78/0.08［9］，验证了 LSM 诊断进展期肝纤维化及肝硬化的准确性;而肝活检诊断进展期肝纤维化的准确性很低，诊断肝硬化的准确性最高。总之，TE诊断进展期肝纤维化、肝硬化的准确性是值得肯定的，但对于无或低度肝纤维化的准确性需要做进一步研究。

2.2 参考值 近年来关于TE诊断不同病因肝纤维化及肝硬化的参考值的研究很多，但仍未确定统一标准。Roulot等［10］对429例健康志愿者行TE检查，得出正常人平均LSM是 (5.49±1.59)kPa，其中男性为 (5.81±1.54)kPa，女性为(5.23±1.59)kPa。1项针对慢性乙肝肝纤维化的Meta分析以肝活检作为对照，显示TE诊断肝纤维化分级F2、F3、F4的界值分别为 7.9、8.8、11.7 kPa［7］，低于以往研究的丙肝界值。最近1项横断面研究对246例 (男171例，女75例)慢性病毒性肝炎患者 (丙肝195例，乙肝41例，HIV感染10例)进行评估，测得肝纤维化分级F2及以上、F3及以上、F4的最佳界值分别为6.9、7.9、9.6 kPa，而丙肝患者的最佳界值分别为6.9、7.3、9.3 kPa［11］，与纳入 40 项研究的 Meta 分析［2］结果接近。

2.3 TE与肝活检的不一致性分析 很多研究以肝活检作为对照时，发现LSM与肝活检存在不一致性。Ganne－Carrie等［5］认为主要是因为非活动期或巨结节型肝硬化所致。另1项研究分析产生不一致性的原因主要在于肝活检取样误差，而非TE技术问题［12］。最近两项分别纳入210例、193例患者的研究通过使用XL探头和肝活检比较，结果分别出现约11%、9%的不一致性，主要是因为患者存在严重肥胖［13－14］。

2.4 其他应用进展 TE除了可以评估不同病因所致肝纤维化和肝硬化程度外，还可以监测疾病进展、筛选门静脉高压及肝硬化并发症［2］。更多研究发现TE还可以用于预测食管静脉曲张及肝相关性事件的发生［15－16］。最近 1 项包括 18 项研究的Meta分析显示，TE诊断显著门静脉高压的准确性很高 (敏感度为90%，特异度为79%)，而对预测食管静脉曲张及大型食管静脉曲张 (敏感度分别为87%和86%，特异度分别为53%和59%)的准确性一般［17］。TE也开始用于儿童肝纤维的诊断［18］。为肥胖人群专门研制的XL探头准确性很高，在临床实践中建议先用M探头，如果遇到无法测量或测量值不准确等情况，再用XL探头测量［19］。最近1项前瞻性多中心研究显示，与M探头比较，使用XL探头能降低TE失败率［20］。

3 TE与其他无创诊断方法的比较

目前研究最多的无创评价肝纤维的方法是TE和血清学指标。血清纤维化指标是目前临床最常用的无创诊断方法。一项前瞻性研究将TE和血清学综合指标APRI(天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数)、Forns(包括年龄、天冬氨酸氨基转移酶、γ－谷氨酰转肽酶、胆固醇、血小板计数和凝血时间6项指标)、FIB－4(包括年龄、血小板计数、天冬氨酸氨基转移酶和ALT 4项指标)、HGM－2(包括血小板计数、国际标准化比值、碱性磷酸酶及天冬氨酸氨基转移酶4项指标)进行比较，结果显示TE的准确性高于其他4项血清学指标［12］。另有研究指出TE和血清学指标诊断显著肝纤维化的性能相当，但TE诊断肝硬化的准确性高于血清学指标，并且将二者联合使用不能增加诊断准确性［3］。也有研究将 TE与 FibroTest、ELF(增强性肝纤维化检测指标，包括基质金属蛋白酶1、透明质酸和Ⅲ型前胶原3项指标)进行比较，显示它们的诊断性能无差别［9，21］。TE 测量肝脏硬度是肝实质物理特性的客观反映，而血清学指标不具有肝脏严格特异性;另外，药物治疗会影响血液学指标的变化;TE可快速得到结果，而血清学指标检测结果则需要数天。总的来看，血清学指标研究结果尚不令人满意，而TE拥有更广阔的应用前景。

4 TE的局限性和影响因素

TE诊断肝纤维化尽管有很多优势，但研究发现TE存在局限性及影响LSM的因素。以往研究显示LSM受体质指数(BMI)、ALT、性别、肝硬化结节、代谢综合征等影响［10，22］。但香港 1 项研究认为LSM不受脂肪变性、ALT升高、BMI及种族的影响［23］。Castera等［24］用 5 年时间前瞻性研究了13 369例受检者，约1/5人群的不能被解释，主要原因是肥胖，尤其是腰围增加和操作经验有限;另外，年龄、女性、2型糖尿病、高血压、ALT水平也影响LSM的可靠性。1项纳入1 458例慢性肝病患者的研究结果也证明肥胖和ALT是影响结果的重要因素［25］。最近1项横断面研究发现，观察者之间的差异是普遍存在的，肝脏硬度值越高差异越明显［26］。目前XL探针的出现已基本解决了肥胖人群的问题，应该在实践中对操作TE的人员进行专业训练，以降低对检查结果的影响。

5 展望

TE作为一种新型、快速方便、无创、经济、可重复的诊断技术，具有广阔的应用前景，但目前仍无法完全取代肝活检。以后的研究应针对不同病因的慢性肝病制定固定的参考值，并制定国际化的检测准则;应从横断面研究转移到前瞻性研究，进行大样本、大规模验证试验;今后的试验应该将影响LSM值的所有因素进行充分研究后制定出更为合理的诊断方案。相信不久的将来TE会在肝纤维化诊断方面得到更广泛的应用。

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