中西医结合基础研究进展初探

陈小芳

江苏省中西医结合医院，江苏 南京 210028

中西医结合已经走过了半个世纪的漫长历程，在理论和临床的许多研究领域都取得了令人瞩目的研究成果。近50年来，通过运用包括现代医学在内的现代科学技术手段和方法研究中医药学，涌现出一批有巨大影响的科研成果，如青蒿素及青蒿琥酯复方治疗耐药恶性疟疾，中药砒霜三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病。麻杏石甘汤与银翘散加减方可有效缓解甲型H1N1流感引起的发热症状，其研究已发表于国际权威医学期刊《Annals of Internal Medicine》(内科学年鉴)［1］。江苏康缘药业的桂枝茯苓胶囊正式在美国开始了FDAⅡ期临床试验，有望成为首个以药品形式进入美国主流药品市场的中药产品。同时期，天士力集团的中成药复方丹参滴丸也圆满完成美国FDAⅡ期临床试验，其安全性、有效性得到认可，并进入FDAⅢ期临床试验。

中西医结合基础的研究是伴随着现代科技的不断发展进步而发展起来的，中药是一个复杂的化学体系，所含成分结构多样，作用靶点不明，其化学成分和物质基础的研究需要广泛地借鉴现代科学技术手段和复杂体系的统计分析方法。充分借鉴分子生物学、药物分析学、制剂学等多学科的知识和理论，将对中西医结合基础研究起巨大的推动作用。因此，运用现代科学知识和技术充分发挥多学科交叉渗透融合的优势发展中医药是中西医结合基础研究的核心。

1 利用多学科的交叉、渗透与融合去探索中西医的结合点

1.1 现代分子生物学/药理的研究贯穿着中西医结合的解码过程 在中药几千年的历史传承中，很多经典药方的疗效是公认的，但不可否认，传统中医药的基础理论和现在的医学临床理论有很大的差别，虽然两者之间也有一些渗透性，但是两者之间没有找到很大的解码。中医西结合基础研究就是要找到中西医临床理论的共通点，找到现代中药和西药结合的“密码”，所谓“解码”的过程，即“把复方中药中的物质基础筛选出来，把机理和作用靶点搞清楚”［2］。当前，分子生物学已广泛地应用到医学科学研究的各个领域，学科分化越来越细，新的分支学科不断地产生，这些都使中药药理有可能进一步向细胞、分子以及更深的层次发展，使人们在微观上日益深入地认识各种疾病以及生命现象的本质。多种前沿分子生物学技术均很好的运用到中药药理的研究中来。一是核酸分子杂交技术，比如RNA印迹杂交，点杂交和原位杂交。二是差异显示技术，是在转录水平上研究基因表达差异的有效方法，可在基因水平上明确中药药效，为探讨发挥药效的物质基础、作用靶点和机制提供指导。三是DNA阵列技术，是新发展起来的可同时分析数千个基因表达谱的技术，如基因芯片、DNA芯片、微阵列等。四是生物信息学，中医生物信息学将在中医药现代化研究中扮演重要的角色，有望揭示中西医结合防治疾病的作用规律和疗效机理，进而推动中西医结合在理论上的创新与突破。

1.2 现代药物分析学构建着中西医结合的桥梁 近年来，基于整体观、符合中医药特点和具有普适性的中药复杂药效物质研究关键技术为中药药效物质基础研究提供了技术支撑。一是指纹图谱等中药多组分表征技术，明显提高了中药分析水平。二是中药生物体内动态药效物质研究技术，HPLC/UPLC－TOF/MS为中药化学成分的快速分析提供了重要的技术支撑。三是生物捕集－化学集成表征新技术，以中药提取物为研究对象，选择合适的生物体系 (生物膜、靶细胞、靶分子等)作为捕集器，特异性捕集中药中与生物体系发生亲和作用的成分群，进一步应用化学分离器(如LC/MS)进行结构分析和活性评估［3］。四是小分子和微量元素定量技术。以黄连解毒汤和葛根芩连汤为例，氢核磁共振技术 (1H NMR)可以快速、方便地定量分析巴马汀、药根碱、小檗碱和黄连碱4个成分。如电感耦合等离子体原子发射光谱法 (ICP/ES)可测定当归补血汤中的多种微量元素的含量;ICP/ES可测定酸枣仁汤中钙、铝、铁等8种微量元素的含量，为全面阐明方剂的物质基础奠定了条件。

1.3 中药资源学联合中药化学研究道地药材优效性的科学内涵 道地药材来源于特定产地且传统公认的名优正品药材，是优质中药材的代名词，也是历代中医评价中药材品质的独特而综合的标准。历史形成的道地药材主要有:四大怀药、浙八味和川、广、云、贵等道地药材，后来又发展到川药、广药、云药、贵药、关药、北药、西药、南药等。四川包括江油在内的整个川西平原以及川西南高原的布拖县、美姑县以及陕西汉中地区都出产附子，但惟独四川江油附子以其精细的栽培技术和精湛而独特的加工炮制技术而赢得附子道地药材之美誉。序列表达标签 (expressed sequence tag，ESTs)技术，是认识生物体基因与基因组快速高效的研究手段之一，广泛应用于鉴定和发现新的基因、建立分子标记、构建生物体遗传图谱和制作基因芯片等各个方面。基于ESTs开发的分子标记对中药的研究可以用于遗传多样性、中药材真伪和品质优劣的鉴别等，为道地药材的鉴别提供新的技术手段［4］。中药要实现“四化”(现代化、科学化、国际化、药品化)，质控中各成分含量比例的细化应是今后中药质量控制研究的重要趋势和举措。从源头着手，运用中药资源学和中药化学剖析道地药材优效性的物质基础，通过化学指纹谱相似性控制其质量，有望揭示道地药材优效性的科学内涵。

1.4 药物代谢研究是推进中医药现代化的重要举措 中药作用复杂多样，只有吸收进入体内的化学成分才能产生药效，血药浓度法检测中药中化学成分 (药效成分)以及其药动学规律仍然是中药药代动力学研究的主导方法。随着三重四级杆等多种质谱联用技术的应用，使得血药浓度法同步检测多种成分成为可能，也就为揭示中药中不同成分之间的相互作用提供条件。中药药代动力学经过多年的发展，涌现出了一些新的理论，主要有“复方效应成分动力学”假说、“血清药理学”方法、证治药动学、中药胃肠动力学、群体药代动力学、代谢组学等［5］。一些新的分析方法也不断出现:微渗析在体取样技术、超临界流体色谱、柱切换技术、手性色谱、高效毛细管电泳等。代谢组学由于更能整体性地反映研究对象的病理和生理状态，从而作为一个重要手段和途径，无论是对中西医结合的基础理论研究，还是对中西医结合的临床实践研究，都具有不可估量的重大意义。大鼠在体肠灌流模型、Caco－2细胞模型、肠肝微粒体模型，人体微生态包括肠道菌群的代谢和变化的研究也成为了中药代谢领域的研究热点。

1.5 剂型和给药途径的改革也是实现中西医结合的关键近年除了继承和发掘传统剂型丸、散、膏、丹、汤、锭、煎外，还运用现代先进技术工艺将中药制成具有时代特点的新剂型片，胶囊、合剂、冲剂、滴丸、栓剂、针剂、气雾剂、注射剂等。随着对中药物质基础的深入研究，现代中药制剂已经进入了以方和药经过分离精制纯化成组分为特征的阶段，其研究对象从中药粗提物深化到了组分层面。在中医药理论指导下，以新型释药系统理论为宗旨，涌现出了大量特色制剂创新研发，为临床效方创新制剂研发寻找和探索有效途径。其一:中药组分生物药剂学分类系统的创建。选择适合于某中药组分的剂型，有针对性地解决影响中药组分吸收的关键问题，制备合适的组分释药单元，最后整合配比各组分释药单元，有效地提高其生物利用度，以制备可发挥中药多组分整体最佳药效的现代中药新制剂［6］。其二:建立中药复方口服制剂适宜剂型的关键技术。在中药物质基础组分的理化性质与生物药剂学性质研究基础上，运用现代新型制剂技术，包括生物黏附、多元固体分散体、磷脂复合物分散体、胶原穿膜肽复合胶束、仿生自微乳、脂质体、乳铁蛋白纳米粒、骨架成型技术、膜控成型技术以及pH依赖梯度释药技术［7］。通过多种释药单元的有机联合，制备既充分体现中药多途径、多环节、多靶点的整体治疗理念，又具有安全、有效、稳定、可控等特征的现代中药新制剂，将中药复方配伍理论和作用通过改变方药中组分的不同释药行为得到最大限度的体现和发挥。

2 中西医结合多学科交叉融合需要注意的问题

在运用复杂系统科研方法展开研究工作时，有几点需要注意:一是要立足临床第一线的疗效，临床疗效是中西医结合科研工作的硬道理，要秉承“来源于临床，实验室优化，再回归于临床”的研究理念，积极落实到从中西医结合基础到中西医结合临床的转化。二是注重中医理论指导下的组分中药研究，解决中药质控的难题。组分中药研制是中药走向国际医药主流市场的重要途径，特征是药效物质和作用机理相对清楚，具有“安全、有效、稳定、可控”的药物特征，还具有复方、配伍、多途径、多靶点、多效应整合调控作用模式等中医药特点［8］。在中药质控方面，应明确量化中药组分间及组分内部各成分的配比结构关系、设定中药组分间及成分间比例最优可控范围窗的新思想，在中药物质基础研究的过程中就应该深入到中药多组分及多成分微观量比结构的研究，为今后建立更为合理的中药质量控制体系打下基础［9］。三是重视整合和整体性的研究，采用从细胞水平、动物模型、临床研究、文献研究等多个层面上开展工作，并要善于将不词层面的研究成果进行整合。

3 展望

总之，中西医结合将会普及，结合的水平也将会不断提高，结合的形式也不是唯一的，而是呈现多样性。它遵循科学史律，由低级结合到高层次结合最终形成中西医结合科学体系。运用现代科学理论知识和方法，发挥多学科的交叉融合，继承发掘祖国医学遗产，取中、西医药之长，融会贯通，求同存异，以异促同，促进医药科学的繁荣进步。

［1］王道成.中西医结合现状与发展的思考［J］.辽宁中医杂志，2010，37(4):625.

［2］王荣田，王芝兰.关于中西医结合的几点思考［J］.中医药信息，2004，21(6):1.

［3］齐炼文，周建良，郝海平，李会军，闻晓东，陈君，杨中林，李萍，王广基.基于中医药特点的中药体内外药效物质组生物/化学集成表征新方法［J］.中国药科大学学报.2010，41(3):195.

［4］吴春颖，宋经元，陈士林.表达序列标签在药用植物研究中的应用［J］.中草药.2008，39(5):778.

［5］肖小河，金城，鄢丹，王伽伯，袁海龙，赵艳玲.中药大质量观及实践［J］.中草药，2010，41(4):505.

［6］刘丹，贾晓斌，郁丹红，张振海，孙娥.基于中药组分的中药多元释药系统的构建［J］.中国中药杂志，2012，37(7):2338.

［7］段为钢.用“活性成分谱”思路破解中药的安全性和有效性［J］.医学与哲学 (人文社会医学版)，2009，30(9):60.

［8］张伯礼，王永炎.方剂关键科学问题的基础研究——以组分配伍研制现代中药［J］.中国天然药物，2005，3(5):258.

［9］贾晓斌，陈彦，李霞，谭晓斌，范晨怡，李连达.中药复方物质基础研究新思路和方法［J］.中华中医药杂志，2008，23(5):420.