超声造影在肝癌介入诊疗中的应用现状及研究进展

何兰芳，刘燕娜

肝癌是高发病率和高死亡率的恶性肿瘤之一。据统计，肝癌已成为居我国死亡率第二位的疾病[1]。外科手术被认为是治愈肝癌的惟一手段，然而因肝癌起病隐匿且多合并肝硬化、肝内转移等易错过最佳手术时机。介入治疗作为一种微创、有效的治疗方式，临床应用日益广泛。目前肝癌的介入治疗主要有：经动脉化疗栓塞术(TACE)、经皮穿刺肝癌热凝固疗法(射频消融术和微波消融术)、冷冻疗法、乙醇注射等[2]。

由于介入治疗存在不易将肿瘤一次性完全消灭的缺陷且介入治疗后肝癌复发率较高，因此早期诊断、准确的术中引导、积极评价介入治疗的疗效、尽早发现肿瘤残存及复发十分关键。目前应用于介入诊疗的影像检查方法主要有增强CT、MRI及超声造影(CEUS)。增强CT和MRI由于费用昂贵、不宜短期内重复检查、间断非连续扫查、有辐射和禁忌证等诸多原因[3]而受到限制，CEUS作为一种新技术，在肝癌介入诊疗中的应用日趋广泛，并获得了广泛的认可。

1　CEUS成像技术简介

CEUS是在低声压作用下利用反向脉冲谐波技术特异性抑制组织的线性信号并接收造影剂产生的非线性信号，从而排除非感兴趣区的信号干扰，改善图像的信噪比[4]。第二代造影剂声诺维是目前国内惟一获批上市的造影剂，是一种血池造影剂[5]，仅局限于血管腔内，可真正反映组织及病灶的微循环，这一特点是CT及MRI造影剂(均可溢出血管外进入组织间隙)无法比拟的。超声造影剂的一次性使用量少较安全，无肝肾毒性，由于患者对造影剂的耐受性非常好，可以短期内多次重复使用[6]。

超声造影时间强度曲线(TIC)描述了注射超声造影剂后感兴趣区内超声信号强度随时间变化的过程，从而实现了肿块内血流灌注的定量评估。CEUS与TIC的结合实现了感兴趣区内微循环血流灌注的实时动态监测，同时有效避免了操作者主观因素的影响，提高了诊断的准确率[7]。

2　CEUS在肝癌介入术前的应用

由于肝癌的发病率和死亡率均较高，可靠的肝脏病变检测手段显得尤为重要，是确定治疗方案及准确评价预后的先决条件。

超声在检测肝脏小结节方面缺乏敏感性，且在区分良恶性病变方面缺乏特异性而受到限制。CEUS技术的发展在肝脏超声检查和诊断方面开启了全新的前景，明显提高了肝脏恶性病变定性和定量诊断的敏感度和特异度[8]。CEUS技术可特征性地显示肝脏病灶的供血血管，同时还能动态显示肿块的微循环灌注，这对鉴别肿瘤的良恶性十分重要。有研究显示CEUS对肝肿瘤的检出率可由常规超声的59%提高到97%，其中以<2 cm和近膈顶的肿瘤检出率的提高尤为明显[9]，对转移性肝癌的敏感度亦由67.4%～71.6%提高到93.4%～95.8%[10]。

国内外大量研究发现，CEUS对肝癌的诊断和鉴别诊断能力已经能和增强CT和MRI媲美[11-12]，CEUS时原发性肝癌呈“快进快出”表现，转移性肝癌表现为造影剂的快速消退，这与增强CT及MRI相似[13]。由于增强CT和MRI均是间断扫查，对病灶的增强信息获取不完全，易漏诊在扫查前造影剂已消退的病灶，同时在门脉期和延迟期由于造影剂进入组织间隙，使得图像对比度下降。而CEUS为全程监控且仅局限于血管内，可实时观测感兴趣区内的增强情况，不仅可探测到动脉早期被增强CT和MRI漏诊的病灶，还可获取定量参数进行分析[11]。有研究发现CEUS还可检测到比增强CT及MRI更多的病灶[14]。

美国肝病研究学会指出随着肝内结节直径的增大，其为恶性病变的概率也增大，治愈率显著下降[15]，由此可见小肝癌的早期诊断至关重要。Takahashi等[16]对56例患者的67个肝硬化背景下结节(均<3 cm)行CEUS和增强MRI检查，并以病理结果为金标准，发现CEUS对高分化肝癌的诊断正确率明显高于增强MRI。可见CEUS在诊断肝硬化背景下小肝癌方面优于增强MRI，尤其是在富血供肝癌的诊断方面更为突出。

肝内胆管细胞癌和肝细胞肝癌的CEUS表现具有一定重叠性，但肝细胞性肝癌多表现为动脉期快速增强，而肝内胆管细胞癌则表现为周边轮状增强，同时肝细胞性肝癌受试者工作特征曲线(ROC曲线)下面积、增强强度等均明显大于肝内胆管细胞癌，可予以鉴别[17]。

王平等[18]发现行肝脏CEUS时，延迟相全肝扫查寻找异常低增强区，并再次注射造影剂对延迟相发现的异常低增强区进行观察，可提高肝脏病变的检出率，减少疾病漏诊率。

3　CEUS在肝癌介入术中的应用

由于超声具有操作简便、可用于床旁、经济、无辐射等特点，一直是引导肝癌经皮治疗的首选方法。但当患者存在肝硬化背景、肿瘤过小而无法显示或患者有肿瘤残留或复发需要再次行介入治疗时，常规超声检查便受到限制。而CEUS能准确地发现常规超声检查未发现或经治疗后残留的病变,能清晰显示肿瘤大小及浸润范围,同时使常规超声显示不清的病灶轮廓变得更清晰，易观察到荷瘤血管,从而实时准确地引导进针，在治疗中可有针对性地加强滋养血管区域的治疗,提高肿瘤灭活率,减少并发症的发生[19]。

对于先前经过介入治疗的肝癌患者，残留和复发区域可表现为动脉相高增强，与介入治疗后造影缺失的区域(黑洞)形成强烈对比，使复发肿瘤得到清楚显示，利于下一步针对性地定位治疗[20]。赵春桃等[21]关于CEUS引导射频消融治疗的随机对照试验发现，CEUS引导组的彻底治疗率显著高于常规超声引导组。

CEUS还可对肿瘤介入治疗效果进行评估，即时发现残余肿瘤并立刻引导介入补充治疗，从而提高肿瘤一次性介入治疗的治愈率。张泉诚等[22]将70例肝脏肿瘤患者随机分成两组，实验组于射频治疗后5 min即刻行CEUS，若发现病灶残留则调整穿刺针再次行射频治疗，对照组完成射频治疗后不再行CEUS,结果显示术后即刻CEUS组肿瘤复发率明显低于对照组(0和21.7%)。

由于肋骨和肺气等遮盖，导致超声对部分特殊部位(如膈顶部)的病灶显像不佳，此时可在膈下或胸腔注入5%的葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液建立人工胸腔积液[23]或人工腹腔积液[24]，为检查提供声窗，提高病灶的显示率，为进针提供较好的路径。

常规超声结合CEUS引导肝癌介入治疗，可更清楚、完整地显示病灶，准确确定病变的位置、范围及存在活性部分，可显著提高介入治疗的成功率。

4　CEUS在肝癌介入术后的应用

增强CT及MRI一直广泛应用于肝癌介入术后的评估，但增强CT易受碘油干扰且具有辐射，MRI费用高昂、禁忌证多。在介入治疗早期肿瘤已发生坏死，肿瘤内循环灌注已发生了改变，但大小尚未发生变化，此时再根据肿瘤大小的改变来评估疗效就显得很不合适[25]。新生血管形成是肿瘤复发或残留的重要标志[26]，而CEUS可检测到直径细至40 μm的血管，由此可见，其对肝癌的复发或残留具有高度的敏感度和特异度[27]。其可准确评价肿瘤介入治疗后的活性改变,通过术后造影区分坏死区和肿瘤残留或复发区，并与术前影像对比，精确评估治疗疗效，为下一步治疗提供重要的参考依据。CEUS作为一种实时、无创、经济的评价肿瘤微循环灌注的手段,在肝癌介入治疗术后疗效、随访及判断有无复发中发挥了重要的作用。

肿瘤完全灭活时CEUS表现为介入治疗前显示的病灶增强部分全部消失,各个时相均无造影剂填充，呈“黑洞样”表现。肿瘤部分残留则表现为动脉相治疗区一侧或多侧壁月牙状或结节状高增强,更大残存区可表现为治疗区边缘较宽的不规则半环状高增强,门脉相及延迟相表现为低增强。如果介入后病灶造影表现与介入前一致,此亦为诊断残存病灶的依据[28]。消融治疗早期常在坏死区周围出现一圈均匀环状高增强带，此为炎性充血水肿带，这与增强CT的表现一致。

CEUS 实时、简便、经济、无辐射，可对病灶进行定性及定量分析，因此，在肝癌介入诊疗中的应用日趋广泛，但CEUS亦具有局限性：检查易受消化道气体、肋骨、病变部位等因素影响；提供的是局部断层图像，对脏器全貌难以一目了然，多个肿瘤需要多次注射造影剂；检查结果在一定程度上依赖操作者的经验[28]。

5　展望

CEUS是超声影像研究的重大突破,应用前景广阔，目前正朝着以下方向发展：(1)靶向CEUS剂：通过特异性作用于病变区域生物分子组成成分(如肿瘤微血管内皮)来突出显示病变部位，从而极大地提高了超声诊断的敏感度和特异度。(2)超声分子成像[29-30]：将造影剂作为药物或基因的载体，通过整合或黏附的方式将药物或基因负载于造影剂上，将造影剂经外周静脉注射后浓聚于靶区，再从体外对准靶区进行低频超声扫描使其破裂，促使微泡携带的药物或基因释放后经通透性增大的微血管和细胞膜进入靶细胞，从而增加了靶区的有效浓度，并降低了药物的全身不良反应。造影剂微气泡作为药物或基因运输的载体有着极其广阔的应用前景。(3)导航辅助CEUS图像融合技术[31-32]：采用磁定位系统将CT/MRI与CEUS图像对位融合，实现实时对应，将CT /MRI良好的空间分辨力和超声的实时性、操作简便性结合起来,不仅可提高二维超声无法显示病灶的CEUS显示率，还可引导穿刺进行精确治疗，术中即时评价消融疗效，指导治疗，是造影技术的又一扩展。(4)实时三维超声：在肿瘤介入治疗、鉴别诊断等方面有着广阔的应用前景[33]。

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