老年类风湿关节炎的临床诊治要点

王莎莎 沈 鹰 (解放军广州军区广州总医院风湿免疫专病中心，广东 广州 510010)

类风湿关节炎(RA)60岁以后起病的称为老年RA(EORA)，在临床表现、诊断治疗上与年轻RA(YORA)相比有其特殊之处〔1〕。现将EORA的临床表现特点、诊断、治疗相关情况综述如下。

1 EORA的临床特点

1.1 发率病 EORA发病率明显高于RA总体发病率，男性发病者多，且多急性起病〔2〕。RA在我国患病率约 0.32% ～0.34%，而EORA发病率约2%，且近年来有增高的趋势〔3〕。衰老导致免疫系统衰退，使得老年机体容易受外来病原体攻击出现感染，许多研究表明〔3〕感染因素可能参与了RA的发病过程。同时衰老过程中，T、B细胞绝对数减少、亚群发生变化，使免疫细胞的识别能力减弱，易攻击自身组织，产生多种自身抗体〔4〕。故EORA发病率相对高可能与老年机体容易感染、容易发生自身免疫反应有关。有研究发现〔3〕RA病人体内雄激素及其代谢产物水平明显降低，而健康男性从50～59岁开始出现血清总睾酮和游离睾酮水平下降，故EORA好发于男性，可能与老年男性雄激素的降低有关。而EORA急性起病者多的机制目前尚不明确。

1.2 好发于膝、肩等大关节〔2〕解剖学〔5〕发现滑膜与软骨的比值按高低排序为掌指关节、近端指间关节、腕关节、膝关节、肩关节、踝关节、足关节、肘关节、髋关节、关节旁组织、颞下颌关节、脊柱、胸锁关节，比值最高的关节正是RA中最容易受累的关节，故YORA患者最常见的受累关节是掌指关、近端指间关节、腕关节，大关节通常在小关节之后出现症状。而随着年龄的增长，软骨逐渐受损，使膝肩关节滑膜与软骨的比值提高，可能是EORA常好发于膝、肩等大关节的一个因素。

1.3 相关指标 抗环瓜氨酸抗体(抗CCP抗体)增高的相对多，血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)临床特异性较差〔6〕。研究显示〔7〕抗CCP抗体对RA的敏感性为60% ～80%，特异性可达96% ～97%，EORA患者抗CCP抗体较YORA阳性率更高〔6〕，其可能与EORA患者自身免疫性反应增加，自身抗体产生增多有关。ESR、CRP为非特异性炎症指标，多种病理情况下都会增高，有时生理情况下亦可升高，老年人多合并多种疾病，均会导致其升高，故两指标高低有时与EORA患者症状轻重会不相符，不能如实反映RA病情轻重。

1.4 继发病 更易继发干燥综合征、肺间质病变，多合并骨性关节炎、骨质疏松、手足常伴凹陷性水肿，以风湿性多肌痛起病者较YORA多〔6〕。衰老过程中，机体内分泌系统发生改变，腺体萎缩，分泌减少，在发生RA后，产生多种抗体，进一步导致腺体分泌减少，使EORA患者更易出现干燥综合征。老年人本来肺组织的弹力纤维减少，胶原纤维增多，而在发生RA后免疫细胞的活化，免疫球蛋白、致炎性细胞因子以及氧自由基等炎症介质产生增多，进一步破坏肺组织结构，导致肺间质病变增多。由于骨骼肌肉系统衰退，软骨衰退，导致老年人多出现骨性关节炎。由于内分泌紊乱、钙摄入及吸收不足、运动负荷减少，老年骨质疏松者明显增多。由于老年患者多合并心血管、肾脏疾病以及肌肉系统的萎缩，导致更容易出现凹陷性水肿。由于神经肌肉系统的改变，更易出现多肌肉疼痛。

2 EORA的诊断和鉴别

2.1 抗CCP抗体阳性较关节肿痛部位、数目及RF对早期诊断更具意义 2009美国风湿病学年会上公布了最新的RA分类标准〔8〕:肿痛关节部位及数目、CRP或 ESR数值、RF或抗CCP抗体滴度、病程四方面积分达6分者可诊断RA。根据诊断标准，EORA大关节受累所得积分不高，而抗CCP抗体可得2～3分，此外不少研究发现〔9〕EORA患者RF阴性率高，同时健康老年人RF阳性率高达10% ～15%，因此RF对EORA的诊断意义相对较低，而抗CCP抗体阳性对早期诊断更具意义。

2.2 关节镜下观察滑膜形态并留取病理，可提高EORA诊断率 关节镜广泛运用于临床，关节镜下不同滑膜炎的滑膜形态有一定差异，在一定程度上有助于滑膜炎病因诊断，关节镜检结合滑膜病检可作为RA早期诊断依据〔10〕。RA滑膜形态在关节镜下可有3种共同表现，①滑膜呈团簇状结节样增生，绒毛粗大呈柞状，颜色为暗紫色;②在半月板、间窝软骨面及十字韧带表面可见爬行的血管翳;③滑膜中夹杂白色的坏死纤维素，尽管至今尚未发现RA赖以确诊的滑膜形态，但如果上述共性表现中的三者同时出现，则RA可能性极大〔11〕。关节镜的价值还在于镜下能更广泛切除所观察到的关节滑膜并留取病理。

2.3 需与骨性关节炎、痛风性关节炎、风湿性多肌痛等鉴别

EORA患者合并骨关节炎者增多，高达75.6%〔12〕，以膝关节为首发关节者可被误诊为骨关节炎，因而对老年人出现膝关节持续肿胀，经休息和非甾体抗炎药治疗不能缓解者应考虑早期RA的可能。EORA患者可有风湿性多肌痛样表现，初期可有上肢、臀部肌肉僵硬和疼痛表现，逐渐出现四肢关节对称性肿痛，发展成为典型的RA，故在诊断老年风湿性多肌痛时需密切观察，可能为EORA初期。多关节受累痛风在老年人中常见，而且70岁以上的老人16%有高尿酸血症〔12〕，故对老年人痛风的诊断应认真鉴别，注意观察秋水仙碱治疗效果、滑液和组织中是否发现尿酸盐结晶等以防止误诊。

3 EORA的治疗

老年人各重要器官生理功能都有不同程度的衰退，使药物的药动、药效、不良反应和毒副作用等都有一定变化，治疗剂量和中毒剂量更接近，加上大多数老年人患多种疾病，需同时应用多种药物，易造成药物之间的互相作用，增加毒副反应的发生〔4〕。而用于治疗RA的各类药物大多副作用明显且需长期服用，故EORA患者的治疗更需要重视用药安全和个体化治疗。

3.1 非甾体抗炎药(NSAIDs) 其通过抑制环氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸合成前列腺素(PG)，从而产生抗炎、解热、镇痛等治疗作用，对缓解症状效果明显，且起效较快。传统的NSAIDs如双氯芬酸、布洛芬，可能引起严重的肠胃道损伤，因此，对有潜在危险的人群，可合并运用胃黏膜保护剂、抑酸剂;对于有消化道溃疡、胃出血和穿孔等病史，可选用栓剂等直肠给药或者选择COX-2特异性抑制剂如塞来昔布、依托昔布，此类药有报道其可能有促血栓形成作用，故对于有心脑血管缺血性疾病者需谨慎使用〔13〕。同时NSAIDs还可抑制前列腺素，影响其对肾脏有效血流量的调节作用。对于肾脏灌流下降或有下降趋势者，需慎重用药，主张选用奈丁美酮，因该药在进入肾脏之前被转化为非活性代谢产物，对前列腺素合成影响较少。

3.2 糖皮质激素 对于关节症状较重、炎症指标高，常规治疗效果欠佳者，可使用糖皮质激素与其他缓解病情抗风湿药(DMARDs)联合短期应用于初始治疗阶段〔13〕。激素常见的副作用有胃肠道反应、骨质疏松、水钠潴留、电解质紊乱，而老年人更容易出现上述症状，因此要严格控制剂量。国内研究显示:EORA活动期患者，口服小剂量激素(泼尼松5～10 mg/d，2～6个月)，可有效改善关节功能，并未对患者的骨质产生破坏影响，全身不良反应发生率低〔14〕。国外有研究认为糖皮质激素长期小剂量(口服泼尼松10 mg/d，2年)应用能起到DMARDs的作用，如和其他DMARDs联合使用，则能更好地控制疾病活动〔15〕。早期运用激素可改善关节功能，减轻患者痛苦、迅速控制症状，但长期激素治疗的负面作用始终存在，务必严格控制剂量、短期、个体化治疗，同时酌情给予胃黏膜保护剂、抑酸剂、钙剂、骨化三醇等药物，一旦症状控制，应及时将激素逐渐减量直至停用。

3.3 缓解病情抗风湿药(DMARDs)2009年风湿联盟RA治疗指南提出治疗的目标是尽早使每例患者病情缓解或低级功能活动标准，一经确诊就应立即使用DMARDs治疗。国际公认的治疗窗口期为3个月，即在发病3个月内开始DMARDs的治疗〔16〕。研究显示，早期接受正规DMARDs治疗的患者预后明显优于3～6个月后接受治疗的患者〔17〕，这一原则同样适用于EORA患者。

3.3.1 甲氨蝶呤(MTX)MTX是DMARDs治疗的首选药物之一，它主要通过肾脏排泄，其不良反应有胃肠道症状、肝损害、骨髓抑制等，其不良反应程度主要取决于肾功能状态而不是患者年龄，肌酐清除率＜62.6 ml/min的RA患者使用MTX后不良反应较为强烈。研究显示〔13〕较大剂量的MTX长期应用易导致肺间质纤维化，在老年患者尤为常见，选用前及服药过程中应注意肺部变化。因此，严格掌握适应证，小剂量MTX联合小剂量叶酸治疗老年RA患者是安全的〔18〕，可给予较小剂量应用2个月，5 mg/w，如无不良反应，再增加至7.5 mg/w。

3.3.2 柳氮磺胺吡啶(SSZ)SSZ主要通过肝脏乙酰化后从尿液排出，其出现胃肠道反应，主要与剂量和肝脏乙酰化表型有关。老年人由于肝脏衰退，对药物的代谢减慢，易发生胃肠道反应，此时减量可减轻症状，而不需停药〔13〕。由于其可抑制叶酸的吸收和代谢，易导致合并营养不良者出现叶酸缺乏，需适当补充叶酸。

3.3.3 来氟米特(LF)LF为一种新的抗代谢性免疫抑制剂，已广泛用于RA的治疗，研究显示其亦可有效治疗EORA患者〔19〕。其治疗活动性RA患者可出现各种血细胞减少症、肝功损伤〔20〕，在EORA患者中更常见，运用时需密切观察，监测血常规、肝功能。

3.3.4 DMARDs的联合用药 研究证明〔13〕，DMARDs联合应用的治疗效果明显优于单一用药。目前常用的联合用药组包括 MTX+SSZ，MTX+LF，MTX+ 羟氯喹(HCQ)，MTX+SSZ+HCQ及SSZ+HCQ等。对老年RA用LF+MTX治疗时，肝损害及血细胞减少症的发生率高于单用LF或MTX，而对于70岁以上RA患者，给予减量治疗，如MTX 7.5 mg/w、LEF 10 mg/d、泼尼松7.5 ～10 mg/d，既安全亦较为有效〔21〕。

3.4 生物制剂 抗肿瘤坏死因子(TNF)-α制剂Etanercept、Infliximab可迅速缓解病情，治疗EORA疗效肯定〔22〕。但需注意TNF-α是人体自然免疫反应中的一个重要成分，不适当的抑制会使人体免疫异常甚至缺损，最常见的不良反应是继发感染，主要包括结核杆菌感染、真菌感染、病毒感染等，同时老年人免疫功能低下，更应注意防止继发感染，在应用生物制剂前要做好结核、病毒性肝炎的检查，运用过程中应密切观察。

3.5 中药及其制剂 中药及其制剂在治疗EORA方面有其独特优势，如联合 DMARDs、NSAIDs可增加疗效。

3.5.1 中医辨证治疗 中医辨证结合西医治疗EORA疗效肯定。一些学者对近十年来中医药治疗EORA的文献资料进行分析发现中医药治疗EORA具有疗效好、毒副作用小、针对性强、方法多等特点〔23〕。EORA病机总体上属本虚标实，虚实夹杂，本虚为年老体衰，肝肾精气血亏损，卫外不固;标实为风寒湿热之邪外侵，内外合邪，痹阻肌肉、关节、经络，导致气血运行不畅导致痹证;治疗原则应为扶正顾本，攻补兼施;早期以祛邪外出为主，祛风、散寒、祛湿、清热，晚期以扶正为主，补养肝肾、益气养血，同时活血化瘀、通络止痛贯穿治疗始末。

3.5.2 中成药制剂 已广泛运用临床的中药免疫抑制剂包括雷公藤多苷、白芍总苷、昆仙胶囊等。雷公藤多苷、昆仙胶囊对妇女卵巢有一定影响，而老年人无生育问题，更适合使用此类制剂。雷公藤多苷片联合西药MTX疗效好且不良反应少，是一种简单、安全、有效的治疗方案〔24〕。白芍总苷不良反应主要是腹泻，减量后可减轻，其联合MTX治疗RA，较单用MTX为主的DMARDs治疗在总有效率方面表现出一定的优势〔25〕，同时其由白芍中提取，具有一定护肝作用，联合运用可减少传统DMARDs治疗的毒副作用，尤其可显著降低肝功能异常的发生率。

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