阿托伐他汀多效性研究进展

刘 英，刘惠亮

他汀类药物通过抑制脂质合成限速步骤中的β-羟基-β-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶而减少甲基戊酸的合成，从而降低胆固醇水平。为了维持细胞内胆固醇水平，血浆低密度脂蛋白(LDL)受体表达代偿性上调，胆固醇酯合成减少。这种因HMG-CoA抑制而导致的机体平衡调整，一方面加速了血浆LDL的清除，另一方面减少了肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)及LDL的合成。除了阻断胆固醇的合成外，他汀类药物还干扰一系列脂质中间体的合成代谢及蛋白质的异戊烯化。正是这些代谢活性使他汀类药物具有降脂以外的其他重要生物学作用[1]。近来研究指出不同的他汀类药物对于减缓动脉粥样硬化进程的效果不尽相同,而且越来越多的证据显示，他汀类药物除降低LDL抗动脉粥样硬化的作用外，还具有改善内皮功能、抗感染及抗氧化等作用，即所谓的他汀多效性。不同的他汀类药物因其多效性不同所产生的临床获益也不尽相同，本文主要介绍阿托伐他汀的多效性。

1 阿托伐他汀抗动脉粥样硬化的研究

阿托伐他汀抗动脉粥样硬化作用的研究主要集中在动脉粥样硬化形成过程中的2个阶段：(1)血管损伤起始阶段，即颈动脉壁内膜中层厚度(cIMT)的增加阶段。目前普遍认为cIMT增加是血管损伤起始阶段的特异性标志。(2)血管损伤进展阶段[2]。测量cIMT已成为预测心血管疾病的标记参数。与血管造影相比，应用B超测量cIMT的方法在探查早期动脉粥样硬化方面具有更高的敏感性。然而，目前还没有证实通过影像学研究发现的他汀类药物对动脉粥样硬化的影响是否能减少心血管事件的发生和改善心血管疾病的预后[3]。迄今为止，更多的研究集中在血管损伤起始阶段，即评估阿托伐他汀对cIMT的影响。Smilde等[4]进行了一项为期2年的随机、双盲、平行对照研究，采用B超测量cIMT，评价阿托伐他汀80 mg/d强化降脂治疗相对于辛伐他汀40 mg/d常规降脂治疗对动脉粥样硬化进展的影响。治疗2年后，阿托伐他汀组总cIMT减少(-0.031 mm，P<0.0017)，辛伐他汀组总cIMT增加(+0.036 mm)；结果还显示，cIMT降低与血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低相关(r=0.14，P=0.01)。Taylor等[5]进行的一项为期12个月的随机、单中心、开放性研究比较了阿托伐他汀80 mg/d与普伐他汀40 mg/d对之前存在心脏病或心血管事件高危患者cIMT的影响。结果显示：治疗1年后阿托伐他汀组cIMT明显降低(-0.034 mm)，普伐他汀组cIMT增加(+0.025 mm)；且阿托伐他汀组显示存在明显的LDL-C及C反应蛋白(CRP)降低[5]。关于动脉粥样硬化进展阶段的研究，多采用血管内超声(IVUS)进行评估。IVUS不仅适用于冠状动脉管腔成像，还能显示血管壁结构(包括动脉粥样硬化斑块)，因此能准确量化斑块负荷[6]。Nissen等[7]进行了一项为期18个月的随机、双盲、平行对照、多中心研究，即强化降脂逆转动脉粥样硬化(REVERSAL)研究，目的是通过对冠状动脉进行IVUS检测，比较阿托伐他汀80 mg/d强化降脂治疗与普伐他汀40 mg/d常规降脂治疗对冠状动脉斑块体积进展的影响。结果显示，阿托伐他汀 80 mg组患者冠状动脉斑块总体积(TAV)中位百分数降低〔-0.4%,95%CI(-2.35,1.49)〕，而普伐他汀40 mg组患者TAV继续增加〔+2.7%,95%CI(0.24,4.67)〕。同样，LDL-C及CRP水平在强化阿托伐他汀组也较普通他汀组明显降低。因此对冠心病患者进行阿托伐他汀强化降脂治疗可以延缓冠状动脉粥样硬化进展，此作用可能得益于强化阿托伐他汀治疗所带来的载脂蛋白的明显降低以及冠状动脉血管壁炎症环境的改善。Hong等[8]进行了一项为期11个月的前瞻性、随机、对比研究，旨在通过IVUS检测比较中等剂量的阿托伐他汀(40 mg/d)和瑞舒伐他汀(20 mg/d)对于冠状动脉中度狭窄的韩国患者斑块逆转的疗效。瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组的LDL-C水平和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平无明显差异。两组间冠状动脉TAV〔(-4.4±7.3) mm3vs.(-3.6±6.8)mm3,P=0.50〕和斑块体积百分比(PAV)〔(-0.73±2.05)% vs.(-0.19±2.00)%,P=0.14〕的变化也无明显差异。与斑块未增长组相比，斑块增长组的患者有更高的hs-CRP基线水平〔(0.128±0.270) g/L vs.(0.054±0.116)g/L,P=0.034〕和更高的随访末期LDL-C水平〔(78±24) g/L vs.(63±21) g/L,P=0.002〕。随访末期LDL-C水平〔OR=1.038,95%CI(1.003,1.060),P=0.036〕和基线hs-CRP水平〔OR=1.025,95%CI(1.001，1.059),P=0.046〕是斑块增加的独立预测因子。

2 阿托伐他汀其他多效性研究

阿托伐他汀除了直接降脂、减少LDL对抗动脉粥样硬化外，还能通过改善内皮功能、对抗炎性因子、对抗脂质氧化及改变斑块组成来改善冠状动脉粥样硬化患者的临床及预后。目前研究报道显示阿托伐他汀其他抗动脉粥样硬化机制包括：通过减少内皮细胞氧自由基产生及增加一氧化氮(NO)合成改善内皮功能；通过减少炎症反应、稳定粥样硬化斑块抑制血管平滑肌细胞增殖；通过提高NO合成酶活性，对抗血小板聚集；对抗Ⅶ因子的凝血活性；提高整体纤溶蛋白活性；对抗LDL的氧化；减少巨噬细胞内胆固醇聚积；降低CRP水平。以上阿托伐他汀的临床效用在某种程度上均可以用其降低血管壁内的脂质来解释，但更多的临床研究显示单一的降脂作用无法完全解释他汀类药物的多效性。如何精确定义降脂及其他他汀类药物各自抗动脉粥样硬化的贡献程度，这仍然是一个富有挑战性的课题。

2.1 改善内皮功能 研究发现阿托伐他汀能够改善高脂血症患者、等待肾移植患者及1型糖尿病患者的血管内皮功能。血管内皮功能的损害主要是由NO产生减少及超氧化物生成增多导致。在接受阿托伐他汀治疗2周后，以上患者血流依赖性的内皮舒张功能提高，并且内皮功能的提高与血脂降低不完全成量性相关。这提示内皮功能的恢复除了阿托伐他汀降脂作用外，还存在其他机制。Fichtlscherer等[9]的研究证实了以上假设，其研究共入组60例已确诊的冠状动脉粥样硬化斑块患者，分别接受4种不同的降脂治疗〔依折麦布(ezetimibe) 10 mg/d A组,依折麦布/辛伐他汀(simvastatin) 10～20 mg/d B组,阿托伐他汀(atorvastatin)长期使用10～40 mg/d C组,单独使用阿托伐他汀40 mg/d D组〕，尽量使入组患者血脂降至相近水平。结果显示，4组患者中，A组血脂降低程度最低，其他3组血脂降低水平无显著差异，且4组患者CRP降低水平间无显著差异。4周后，测量前臂血流(FBF)评估内皮依赖性血管舒张功能并与治疗前基线水平相比，结果显示A、B两组FBF无明显改善，C、D两组FBF值显著升高。以上研究表明，阿托伐他汀除了能降脂、改善内皮功能外，可能还存在其他作用机制，但到目前为止，尚缺乏文献阐述。近期发表在《J Clin Lipidol》上的1篇文章比较了阿托伐他汀与普伐他汀的效果，结果显示二者降低LDL的作用相当，改善内皮功能作用也无显著差异，阿托伐他汀的抗氧化作用强于普伐他汀，但关于长期预后的对比尚需进一步研究[10]。

2.2 抗氧化作用 根据“氧化修饰假说”，LDL氧化是动脉粥样硬化形成的关键。氧化的LDL(ox-LDL)也称为过氧化LDL，能够通过增加泡沫细胞的形成，促进动脉粥样硬化病变形成并增加其不稳定性。泡沫细胞表现出对于血管内皮细胞的毒性，并损害内皮细胞源性NO的产生。另外，VLDL和高密度脂蛋白(HDL)的氧化也在动脉粥样硬化病变的发生中起重要作用。因此从理论上说，抗氧化物质可以增加抗脂质氧化修饰的作用，延缓动脉粥样硬化的病程[11]。迄今为止，已有多项研究证明了他汀类药物的抗氧化作用。本文仅选取部分加以综述。

Buyukhatlpoglu等[12]进行了一项横断面研究，通过测定总氧化能力(TOC)和总抗氧化能力(TAC)评估他汀类药物对冠心病患者的抗氧化作用，同时测定他汀类药物对于血浆铜蓝蛋白(Cp，对LDL有抗氧化特性)的水平是否有影响。将67例服用阿托伐他汀至少3个月的冠心病患者(男38例，女29例；平均年龄61岁)与69例年龄和性别匹配的未服用阿托伐他汀的冠心病患者进行比较。服药组(阿托伐他汀20 mg组或阿托伐他汀40 mg组)和对照组均从接受过冠状动脉造影的患者中选择。于造影前即刻取血以测定TOC、TAC和Cp水平。结果显示，服用阿托伐他汀的患者TOC显著降低，TAC及Cp水平显著升高(P<0.05)。在多变量分析中，阿托伐他汀是Cp升高的显著决定因子，独立于任何抗氧化作用。Koksal等[13],Ky等[14],Kowalski等[15]在之后的研究中对比了不同他汀类药物之间的抗氧化作用，结果显示阿托伐他汀、普伐他汀及瑞舒伐他汀之间的抗氧化作用无显著差异，氟伐他汀抗氧化作用低于前三者。Thallinger等[16]进行了阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀阻止体内LDL氧化能力的研究，3个月后测量共轭双烯(DIENES)和硫代巴比妥酸反应物质(TBARS)来评价LDL的氧化。DIENES通常在脂质过氧化早期产生，而TBARS通常在LDL氧化晚期产生。结果显示，与基线相比，阿托伐他汀和普伐他汀治疗显著降低了DIENES的水平(分别为P<0.006和P<0.03)；而辛伐他汀无此作用(P>0.023)。在任何治疗组中TBARS相对于基线未出现显著变化。还有部分研究显示，阿托伐他汀抗氧化作用主要因其羟基代谢中间产物的抗LDL氧化修饰活性。

2.3 抗炎作用 炎症反应一直被认为是心血管损害的重要病理过程，CRP由肝脏产生，是一个敏感的、非特异性的急性期反应物质，它可以作为炎症、急性损伤或感染的标志物。许多人认为CRP仅是一个炎症标志物，然而，已有相关研究表明CRP可以直接促进血栓形成、血管炎症和动脉粥样硬化[17]。CRP作为炎症反应的指标近年来被证实与心血管疾病风险呈正相关。研究显示与LDL-C相比，CRP是心血管事件的一个更强的预测因子。但是，目前美国国家胆固醇教育项目-成人治疗组Ⅲ(NCEP-ATPⅢ)将LDL-C作为降脂治疗的主要目标，没有推荐将炎症标记物作为一级预防的常规检查。大量文献证实，阿托伐他汀抗感染作用呈剂量依赖性。多项对比研究显示，阿托伐他汀抗炎作用强于普伐他汀、氟伐他汀及辛伐他汀，与瑞舒伐他汀及依折麦布/辛伐他汀联用相当[18-22]。尽管大量文献显示，阿托伐他汀的抗炎作用独立于其降脂作用，但一些非药理学实验方法(血浆去除法)及非可吸收药物(胆酸螯合剂)实验显示，CRP降低和血脂降低水平之间存在很好的线性相关性[23]。以上研究的矛盾之处到目前为止还没有完全合理的解答，但部分研究者认为他汀类药物的抗炎作用可能来自于其对炎症反应通路中信号分子(诸如异丙醇)合成的抑制[24]。他汀类药物的抗炎作用不仅使心血管疾病患者获益，而且对于其他免疫性炎症疾病患者似乎也有潜在的辅助作用。近期的一项动物研究显示，他汀类药物的抗炎作用对于接受及未接受皮质醇治疗的类风湿性关节炎患者均具有良好的辅助抗炎、抗氧化效果[25]。当然，这个结果还需进一步临床研究验证。

2.4 改变斑块成分 近期研究发现，炎症反应在斑块的形成和破裂直至心血管事件发生的病理过程中扮演着重要的角色。与临床心血管事件相关的斑块称为“易损”或“不稳定”斑块。组织病理学研究发现斑块内T淋巴细胞诱导的巨噬细胞浸润并释放金属蛋白酶，从而导致了斑块的不稳定性。他汀类药物研究显示其可以通过修饰和稳定斑块组成从而减少血栓的形成及临床心血管事件发生[4]。ATROCAP(Atorvastatin and Thrombogenicity of the Carotid Atherosclerotic Plaque)研究表明，阿托伐他汀可以显著降低斑块内部炎性细胞及巨噬细胞，降低其内的组织因子(TF)及组织因子通路抑制剂抗原(TFPI antigen)[26]。

2.5 抗血小板活性 近年来越来越多的动物实验和临床证据表明，他汀类药物对血小板和凝血/纤溶系统有明显的影响，具有良好的抗血栓作用。动物实验研究表明，他汀类药物抗血小板活性在糖尿病个体中的活性较正常个体增强，其机制可能源于他汀类药物与瘦素之间的相互作用[27-28]。对于他汀类药物抗血小板聚集作用的机制已有相关文献做了探索性研究：Chou等[29]研究显示NO/Cyclic GMP合成的增加在他汀类药物的抗血小板活性作用中起关键性作用。Lee等[30]进一步阐述了cyclic AMP-eNOS/NO-cyclic GMP通路的激活在他汀类药物抗血小板活性中的重要作用。Cyclic AMP-eNOS/NO-cyclic GMP通路的激活导致PLCγ2-PKC-p38 MAPK-TxA2级联反应的抑制，从而抑制血小板聚集。他汀类药物与抗血小板聚集药物(阿司匹林及氯吡格雷)之间的药物相关作用也有研究进行了阐释。最近发表在《Eur J Clin Invest》上的1篇体外实验显示：他汀类药物可能直接通过血小板膜上信号通道发生作用。他汀类药物通过对CD36及阿司匹林介导的蛋白乙酰化进行调节，从而使血小板膜结合蛋白的功能和分布发生变化[31]。

对于他汀类药物是否会影响氯吡格雷的抗血小板活性一直有争议。且因种族区别，研究结果也存在差异。Hong等[32]的研究显示在韩国人群中，急性冠脉综合征(ACS)患者8个月内联合使用氯吡格雷与10/40 mg阿托伐他汀在抗血小板活性方面无显著差异。Kim等[33]的研究却表明，在韩国人群中，稳定性心绞痛支架术后患者联合使用氯吡格雷与阿托伐他汀，12周内抗血小板活性减弱，与之前发表的高加索人群结果相似。另有文献通过测定抗血小板活性与hs-CRP之间的相关性来佐证他汀类药物并不降低ACS患者氯吡格雷的抗血小板活性[34]。

3 小结

他汀类药物通过抗氧化、改善内皮功能及抗炎作用改善动脉粥样硬化患者临床预后的病理生理机制仍然是一个悬而未解的难题。LRC-CPPT及POSCH研究发现，他汀类药物明显改善临床预后的起效时间明显短于其他降脂途径，这说明他汀类药物可能除了降脂作用外，还存在更早的起效途径，即早期对心血管病危险因素的调控。另外，他汀类药物LDL-C降低幅度较其他降脂途径更为明显，这使得上述问题更为复杂。

他汀药物在不同的临床疾病起主要作用的药理作用不尽相同，例如对于ACS或者卒中患者，抗炎作用显得尤为重要。目前已有几项研究集中于他汀类药物对ACS早期事件及远期预后的改善，其中包括AMYDA-ACS实验。研究表明，对于ACS高危患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术前给予强化他汀类药物治疗可明显改善预后，ACS早期阿托伐他汀降低近期心血管事件以抗炎作用为主，疾病稳定期以降脂作用为主[35]。这就为不同疾病他汀类药物的优先选择提供了理论基础，即对于卒中和ACS患者优先选用抗炎作用强的他汀类药物，而对于相对稳定患者可以选用降脂作用更强的他汀类药物。当然，这还有待进一步大规模临床试验证实。近期一项临床研究显示，对于急诊PCI患者，无论之前是否给予长期他汀类药物治疗，术前给予较大剂量他汀类药物，可以降低围术期并发症(如再发梗死、对比剂肾病等)发生率[36]。

对于他汀类药物降低LDL-C之外存在的多效性，迄今为止仍然是一个富有争议性且前景广阔的课题。目前正在进行的临床研究主要集中在以上几个方面，并有望解答这些疑惑。

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