超声造影剂在动脉粥样硬化中的研究进展

金 琳（综述） 王迎春（审校）

超声造影剂在动脉粥样硬化中的研究进展

金 琳（综述） 王迎春（审校）

动脉粥样硬化；超声造影；造影剂；综述

超声造影技术是超声医学发展进程中的一次革命性飞跃。近十年来，超声造影剂的快速更新提高了超声诊断的特异度及敏感度，并成功介导了药物及基因的传输，实现了靶向治疗。超声造影剂在动脉粥样硬化（atheroscierosis, AS）的诊断及治疗中的应用受到越来越多的关注，本文对其研究进展作一综述。

1 超声造影剂与AS

AS是心血管系统常见病，主要累及大中动脉，基本的病变是动脉内膜的脂质沉积，内膜粥样斑块形成，导致管壁变硬、管腔狭窄，从而引起一系列继发病变。机械性、高胆固醇血症、糖尿病、吸烟、病毒等均可引起内皮细胞损伤，产生一系列的血管壁炎症反应，是AS的主要机制，其中血管内皮细胞损伤不仅是AS的早期病理改变，也是AS的始动因素。

超声造影剂能显著增强超声检测信号，通过外周静脉注入后，经过肺循环进入体循环，最终到达靶器官，利用微泡的非线性谐波特性和特异的超声造影成像技术，清晰地显示微细血管及组织血流灌注，显著提高病变组织在微循环灌注的检测水平[1]。随着对超声造影剂研究的不断深入，人们发现超声微泡造影剂不仅是一种良好的超声显像对比剂，而且是一种重要的药物递送载体[2]。通过超声辐照破坏组织内微泡，实现基因或药物的定位释放，可以达到靶向治疗的目的。

2 超声造影剂在AS诊断中的应用

随着非侵袭性影像学检查方法的发展，心血管疾病能更好地得到检查和评估。二维彩色多普勒超声检查主要用于观察AS斑块的形态结构、血管壁的形态学改变及斑块发展引起的血流动力学改变[3]。而现代影像学检查的最终目的是早期发现AS的病理生理改变，从而更好地评估疾病的进程。超声造影在AS诊断中的应用，使超声影像诊断学向超声分子成像诊断的目标跨越了一大步。

2.1 斑块稳定性的诊断 在AS形成和发展的过程中，内皮细胞损伤，内中膜增厚，使正常情况下由管腔内弥散的氧滋养的动脉内膜无法获得所需的血供，局部缺血，导致内皮细胞产生细胞因子，诱导新生血管生成[4]。斑块内新生血管的形成程度与斑块的大小、稳定性及斑块破裂的形态学改变有关[5]，斑块内的新生血管对临床症状也有重要影响[6]。

超声造影剂对新生血管显像具有高敏感度是评价斑块稳定性的重要检查手段。Feinstein[7]首先报道了用超声造影显示颈动脉硬化斑块内的新生血管。荆治等[8]研究发现超声造影可以敏感地显示AS斑块动态增强过程，通过斑块的增强情况评价斑块的稳定性。黄品同等[9]对颈AS患者的不同类型斑块进行超声造影检查，发现软斑内含有丰富的新生血管，属于活动性病灶；而硬斑内新生血管不丰富，为成熟、稳定性斑块。李超伦等[10]采用超声造影发现斑块内新生血管的形成，并证实其与患者的临床症状相关，有症状的患者中69.4%的斑块显著增强，可筛选为“易损斑块”，为临床筛选高危患者及实施早期干预措施提供重要信息。

2.2 血管内皮功能障碍的诊断 内皮细胞是血液和血管平滑肌细胞之间的一层半通透性屏障，AS发生的各个阶段均伴有血管内皮功能受损，其发生可早于冠状动脉造影及临床症状的出现。由白蛋白或脂质壳构成的微泡易与激活的内皮细胞表面的单核细胞或淋巴细胞结合。Tsutsui等[11]建立猪高脂血症，并对其颈动脉内皮损伤注入白蛋白微泡，发现颈动脉损伤区的内皮显影强度明显增加，微泡有选择性地黏附于功能障碍的内皮细胞。

在超声造影剂基础上将不同的配体如抗体、多糖类、短肽序列等与超声造影剂连接起来，可特异性地将造影剂灌注至某一病变部位，提高显像的敏感度。血管内皮功能受损可使内皮细胞分泌细胞黏附分子，如细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1和P-选择素等。这些内皮细胞黏附分子在正常血管内皮细胞极少表达，内皮功能受损时表达显著增加，可以利用这些内皮细胞黏附分子制作超声造影剂的配体，使之靶向到达病变部位，从而早期发现血管内皮功能异常。体外实验已证实ICAM-1的靶向微泡可识别内皮细胞[12]。李馨等[13]采用高脂饮食使新西兰大白兔建立血管内皮损伤动物模型，注入造影剂后大量携带ICAM-1单抗的微泡造影剂识别活化的内皮细胞，并黏附在血管内皮，增加了超声检查的敏感度，并早期检测到血管内皮功能障碍。

2.3 AS不同阶段炎症程度的诊断 炎症反应始终贯穿AS的全过程，可以作为诊断的一个重要靶标。微泡造影剂与AS的结合力取决于血管内皮的炎症程度，炎症程度越重，结合在病变部位的微泡数量越多，因此可以提供评价AS危险因子的主要信息。Weller等[14]研究发现携带血管细胞黏附分子-1抗体的微泡对内皮的黏附力与内皮的炎症程度呈线性关系。Kaufmann等[15]认为将血管细胞黏附分子-1与造影剂微泡结合的靶向微泡造影剂，可以快速量化AS不同阶段的血管炎症改变，提示超声造影根据炎症显影对早期风险分层有重要价值。

3 超声造影剂在AS治疗中的应用

超声造影剂对AS诊断的分子显像已取得巨大成果，其最终目标是携带基因和药物的靶向治疗[16]。超声微泡造影剂到达靶组织后，在一定能量的超声辐照下微泡快速膨胀、收缩、破裂，并使周围组织产生生物学效应，微泡附近的细胞膜通透性增加，细胞膜表面出现瞬时开放的孔洞，定向释放内部包裹的基因或药物，使局部浓度大大增加，从而达到靶向治疗的目的[17]。

超声可以使DNA在血管内皮细胞的转染率提高10倍，联合使用微泡造影剂后DNA的转染率提高300倍，比单独应用DNA增加了近3000倍[18]。血管内的介入治疗在临床冠状AS、外周血管病变中已广泛开展，并取得了较好的疗效，但是仍然有部分患者有较高的再狭窄率。超声微泡造影剂提供了一种血管介入术后再狭窄治疗的新途径，其介导的药物或基因不仅具有低毒性、低免疫原性，而且具有无创性，可重复操作。马小五等[19]使用超声介导血管内皮生长因子（VEGF）基因转染损伤的动脉管壁，2周后有效改善了局部血管的内皮功能，增强了VEGF的表达。杨文凯等[20]采用超声微泡介导脂联素成功转染了兔腹主动脉血管壁，脂联素在主动脉血管壁高效表达，且分泌至血浆。组织因子途径抑制因子-2（TFPI-2）被证实在细胞外基质消化和重塑调节中起重要作用，具有防止AS的潜在功能，Zhou等[21]采用超声造影剂SonoVue介导TFPI-2转染兔颈动脉球囊损伤术后的受损内膜，明显降低了内膜的增殖，内-中膜面积比和再狭窄率均显著降低。AS最终可导致周围动脉、冠状动脉硬化闭塞，引起一系列的缺血性疾病。在兔下肢缺血模型中采用超声微泡造影剂介导VEGF基因转染，可以促进侧支循环建立，使新生血管增多，为下肢缺血性疾病的基因治疗提供了一种新途径[22]。吴长君等[23]建立兔动脉颈AS模型，利用超声微泡介导内皮抑素基因转染，病理检测内膜厚度、内-中膜厚度比、内-中膜面积比均降低，颈AS斑块内新生血管及VEGF表达均减少，抑制了AS病变的发展。

4 展望

超声造影剂在AS诊断及治疗中的实验研究较多，但大部分尚未应用于临床。在诊断AS时应选择合适的微泡造影剂剂量，优化超声参数。在实验研究中，要选择更安全的微泡造影剂及其与配体的连接方式，并慎重考虑不良反应及构建成本。随着超声造影剂的发展，造影技术的不断提高，超声造影剂将发挥其优势，在AS诊断及治疗中展现更广阔的应用前景。

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R543.5；R445.1

2012-08-03

2013-06-27

（责任编辑 唐 洁）

10.3969/j.issn.1005-5185.2013.08.020

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