秋水仙碱在心血管疾病中的作用

李艺综述，贾如意、王涛审校

秋水仙碱是一种由百合科植物秋水仙的球茎中提取而来的卓酚酮类生物碱，目前主要用于抗肿瘤和治疗痛风性关节炎的急性发作，预防复发性痛风性关节炎的急性发作。近年，秋水仙碱在心血管疾病领域中的应用尚有若干进展。

1 秋水仙碱预防急性心血管事件发生

稳定性冠心病的二级预防最重要的目的就是降低急性心血管事件的发生率和死亡率。虽然目前抗血小板药物、他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂等药物是稳定性冠心病药物治疗的基石，但急性心血管事件发病率仍较高。2013年，Nidorf等[1]开展的研究纳入532例稳定性冠心病患者（93%患者口服阿司匹林或/和氯吡格雷，95%患者口服他汀类药物），随机分为小剂量秋水仙碱组（0.5 mg/d）和无秋水仙碱组，随访3年后发现秋水仙碱组主要复合终点事件（急性冠状动脉综合征、院外心脏骤停和非心源性缺血性脑卒中）发生率明显低于对照组。结果表明，除了抗血小板药物、他汀类药物等用于稳定性冠心病二级预防外，小剂量秋水仙碱对预防稳定性冠心病患者的急性心血管事件有一定价值。2012年，Crittenden等[2]开展的一项回顾性研究，入选了1288例痛风患者，随访发现秋水仙碱治疗组（n=576）患者的心肌梗死发病率明显低于对照组（n=712），而且秋水仙碱治疗组患者的全因死亡率及血浆C反应蛋白水平均低于对照组。这项研究显示，痛风患者长期服用小剂量秋水仙碱可预防心肌梗死发生，并降低全因死亡率及血浆C反应蛋白水平。Nidorf 等[3]曾研究发现，在接受阿司匹林及大剂量阿托伐他汀治疗、高敏C反应蛋白（hs-CRP）≥2.0 mg/L的稳定性冠心病患者中，应用秋水仙碱可使hs-CRP均明显降低，平均值从（4.58±2.03）mg/L降至（1.78±1.38）mg/L（P≤0.001）。说明长期应用小剂量秋水仙碱可明显降低稳定性冠心病患者血浆hs-CRP水平，且其作用独立于阿司匹林和阿托伐他汀治疗的效益。

冠状动脉粥样硬化斑块破裂、溃疡及继发血栓形成被认为是斑块由稳定性变为不稳定性而导致急性冠状动脉综合征的病理生理学机制。研究表明急性冠状动脉事件与冠状动脉粥样硬化斑块内中性粒细胞浸润密切相关，急性冠状动脉综合征患者的“罪犯血管”内中性粒细胞的浸润数量明显高于稳定性冠心病患者[4]，C-反应蛋白是高度灵敏的炎症指标，C反应蛋白水平升高与心血管疾病危险密切联系，而秋水仙碱预防急性心血管事件发生的作用机制可能与其广泛的抗炎作用如抑制中性粒细胞的趋化、黏附和吞噬等相关。

2 秋水仙碱预防经皮冠状动脉治疗术后再狭窄

2013年，Deftereos等[5]开展的研究将植入裸金属支架的糖尿病（n=196）患者随机分为秋水仙碱组（1 mg/d）和安慰剂组。6个月后复查冠状动脉造影及血管内超声显示，秋水仙碱组患者的支架内再狭窄率明显小于安慰剂组。秋水仙碱组和安慰剂组的管腔区域缩小面积分别是1.6 mm2和2.9 mm2（P=0.002）。此研究表明植入金属裸支架的糖尿病患者长期应用小剂量秋水仙碱对预防支架内再狭窄及减少支架内膜增生有效。曾有研究表明，秋水仙碱对于预防冠状动脉成形术后再狭窄无作用[6]。但冠状动脉球囊扩张术后狭窄的机制与支架内再狭窄的机制不同，球囊扩张术后再狭窄的原因除了血管内膜增生以及血管弹性回缩之外血管重塑起最主要作用，而后者支架内再狭窄几乎仅与内膜增生有关[7]。秋水仙碱可抑制血管内膜增生但对抑制血管弹性回缩及重塑影响不大，所以秋水仙碱可预防支架内再狭窄而对球囊扩张术后再狭窄无效。

炎症反应在支架术后再狭窄的分子学机制中起重要作用，秋水仙碱可通过抑制微管蛋白的组装而抑制纺锤体的形成，有抗炎作用并作用于中性粒细胞、巨噬细胞等免疫反应组成细胞，而且抑制细胞增生过程，这可能为秋水仙碱预防支架术后再狭窄的机制。但秋水仙碱是否可大量应用于预防行金属裸支架治疗的糖尿病患者的术后再狭窄需要更多、更大规模、随访时间更长的研究证实。秋水仙碱是否可用于预防药物洗脱支架术后再狭窄也有待进一步研究。

3 秋水仙碱与心房颤动

2012年，Deftereos等[8]开展的研究入选了161例行肺静脉隔离手术的阵发性心房颤动（房颤）患者，随机分为秋水仙碱（1 mg/d）治疗组及安慰剂组，观察3个月后发现秋水仙碱组房颤的复发率明显低于对照组，且术后第4天与第1天相比，C反应蛋白及白细胞介素-6的降低程度在实验组明显大于对照组。2011年发表在《Circulation》上的一项多中心随机双盲试验——CCPPS试验证实秋水仙碱不仅在预防心脏手术后房颤及并发症方面安全有效，而且还可缩短患者的住院时间[9]。

炎症在房颤的发生与维持中起重要作用。心脏外科手术及肺静脉隔离术后炎症反应明显增强，而秋水仙碱的抗炎作用也许为预防上述两种术后房颤的作用机制。

4 秋水仙碱在其他心血管疾病中的作用

心包切开术后综合征是指心脏手术后出现的发热、心包炎、胸膜炎等复杂并发症，其发病率高达10%～45%，但至今仍无药物（不论是非甾体类抗炎药还是糖皮质激素类药物）可以有效预防心包切开术后综合征[10,11]。2010年，Imazio等[11]开展的研究入选360例行心脏外科手术病人，随机分为两组，在术后第3天分别给予秋水仙碱（体重≥70 kg的病人术后前3天口服秋水仙碱2 mg/d，之后1个月给予1 mg/d维持1个月，体重＜70 kg或者不能耐受大剂量秋水仙碱的病人剂量减半）和安慰剂治疗，随访12个月后发现秋水仙碱组比对照组明显降低了心包切开术后综合征的发生（P=0.002），复合终点事件（疾病相关住院、心包填塞、缩窄性心包炎）的发生率也明显低于对照组。既往研究证明，秋水仙碱预防及治疗心包炎是安全有效的。2004年，欧洲心包炎治疗指南中将秋水仙碱治疗心包炎复发作为Ⅰ类指证，治疗急性心包炎列为Ⅱa类指证[12]。此外，2011年，Imazio等[13]研究表明，秋水仙碱可有效预防心脏手术后早期心包积液及胸腔积液。

5 问题与展望

目前，临床医生常给予痛风急性发作患者短期秋水仙碱治疗，虽然大量研究表明小剂量秋水仙碱的副作用与无秋水仙碱组无明显差异[14]，但长期口服秋水仙碱应注意副作用，如胃肠道反应、骨髓毒性反应、肝肾功能损害、精神抑郁等，药物过量甚至可导致死亡。而且有报道显示，对于肾功能损害患者，秋水仙碱与他汀药物联合应用会增加肌痛和急性横纹肌溶解症的风险。秋水仙碱的毒副作用与其使用剂量和疗程密切相关，故应避免大剂量给药，用药前及用药中应监测肝肾功能等，必要时检测秋水仙碱的血药浓度或及时停药。

综上所述，小剂量秋水仙碱可以起到预防及治疗心血管疾病的作用，且药物不良反应较少，作为一种传统且价廉的老药可用于心血管疾病领域的治疗和预防。但由于目前国外临床证据少，国内鲜有同类研究，且秋水仙碱的药理作用复杂，秋水仙碱在各种心血管疾病中的作用机制仍未明确，仍需更多大型、随访时间更长的研究去探索，其作用机制及有效性和安全性也有待进一步研究。

[1] Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, et al. Low-Dose Colchicine for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol, 2013, 61： 404-410.

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[3] Nidorf M, Thompson PL. Effect of Colchicine (0. 5 mg Twice Daily)on High-Sensitivity C-Reactive Protein Independent of Aspirin and Atorvastatin in Patients With Stable Coronary Artery Disease. Am J Cardiol, 2007, 99： 805-807.

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